多中心多學科團隊疑難病例討論(第9例)

時間地點2019年8月16日,中南大學湘雅二醫院

病例來源中南大學湘雅二醫院(我院)兒科

討論目的可能的診斷以及進一步的檢查和治療

1 報告病史(我院兒科帥蘭軍醫生)

患兒，男，5歲(2013年7月出生)。

主訴：牙齒脫落、皮疹1年余，咳喘20余天。

1.1第1次就診(我院皮膚科，2017-11-23至12-2)患兒2017年10月初開始無明顯誘因出現牙床腫痛、咬合困難，影響進食，當地醫院診斷為“牙周炎”，予以頭孢他啶抗感染治療4 d，后出現面部、軀干、四肢散在紅斑丘疹伴瘙癢，右頰部及眼瞼周圍明顯，伴糜爛，出現膿性分泌物，部分膿痂、結痂，繼而出現牙齒脫落及睫毛脫落，1個月脫落7顆牙齒。于我院皮膚科、眼科門診就診，予以氯雷他定及左西替利嗪抗過敏，外用新霉素氧化鋅糊劑、樟腦水楊酸擦劑、鹵米松軟膏，地塞米松滴眼液、妥布霉素滴眼液、梭甲基纖維素鈉滴眼液等處理，患兒全身皮疹較前稍減退，但瘙癢仍劇烈，右頰部及眼周紅斑逐漸擴大，糜爛加重，伴較多膿性分泌物，且出現發熱，最高體溫38.2℃，無咳嗽、流涕等不適。遂以“朗格漢組織細胞增多癥(LCH)？”收住我院皮膚科。

入院查體：體溫38.2℃，脈搏130·min-1，呼吸22·min-1，體重16 kg，發育正常，營養良好，全身淺表淋巴結未觸及腫大，右頰部可見大片紅斑糜爛(圖1A)，突出于體表，伴較多膿性分泌物，眼瞼四周紅腫(圖1B)，伴較多膿性分泌物，壓痛，雙眼瞼輕度水腫，眼球活動受限，無外突，結合膜充血、水腫，鞏膜無黃染，角膜透明，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，軀干、四肢可見彌漫性粟粒大小斑丘疹(圖1C)，少量滲出，伴部分膿皰、膿痂及結痂，牙齒脫落(圖1D)，心、肺、腹和神經系統未見明顯異常。

既往史：嬰幼兒期去農村后，出現全身皮疹伴瘙癢，為粟粒樣丘疹，未予特殊處理自行消退。4歲前體健，不易感冒。否認食物、藥物過敏史。無濕疹史。

個人史：第4胎第3產，出生體重3 kg，生后混合喂養(母乳+牛奶)，按時添加輔食，生長發育與同齡兒相似。

家族史：父母體健，非近親結婚，有2個姐姐，體健，否認家族中類似病史及特殊疾病史。

輔助檢查：血常規見表1。肝腎功能、電解質：總蛋白63.9 g·L-1，白蛋白30.9 g·L-1，余正常；呼吸道病原學：柯薩奇病毒IgM+，風疹病毒、巨細胞病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒和EB病毒抗體均陰性；微量元素：鈣62.71 mg·L-1，鐵373.63 mg·L-1，余正常；25羥維生素D 72.6 nmol·L-1；尿、糞常規、凝血功能、梅毒、HIV、肝炎全套、ANA、ENA、ANCA、血管炎三項、創面細菌培養、骨髓穿刺涂片及培養均未見異常。

圖1患兒面部、腹部和口腔查體所見

X線胸片、心電圖和腹部B超未見異常。牙槽骨X線片示骨質破壞明顯。

表1 第一次住院血常規

注 WBC：×109·L-1，N：%，E：×109·L-1，Hb：g·L-1，PLT：×109·L-1，ESR：mm·h-1，CRP：mg·L-1，PCT：ng·mL-1

免疫球蛋白及補體IgE 722.1 ng·mL-1，C31.54 g·L-1，余正常；流式細胞術檢測：成熟淋巴細胞比例不高，T細胞及NK細胞CD57表達缺失，未見明顯異常細胞。異常表型髓系原始細胞占有核細胞0.06%。粒細胞占有核細胞41.36%，成熟階段為主。嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞分別占有核細胞18.24%和1.71%。

皮膚活檢，角化不全，膿痂形成，表皮增生伴廣泛海綿水腫，局部細胞內水腫，毛囊內及周圍大量嗜酸性粒細胞伴中性粒細胞、淋巴細胞混合浸潤，并累及間質，嗜酸性膿腫形成，毛囊被炎細胞破壞，可見多核細胞。特殊染色：PAS查真菌和六胺銀染色查真菌均陰性，甲苯胺藍染色見間質內散在肥大細胞。免疫組化：CD207和TdT均-、CD1a個別細胞+、P40上皮+、MPO+、S100散在+、CD18+++、CK5/6上皮+++、P53(5%+)、Ki-67(30%+)。病理科意見：嗜酸性膿皰性毛囊炎可能性大。

智因東方全外顯子基因檢測未見與疾病相關性較高的變異。

治療：抗生素(美洛西林/舒巴坦)、抗組胺藥物、激素(地塞米松5 mg·d-1)、局部外用藥物和對癥支持治療。1周后皮疹好轉，牙痛基本消失，以LCH？診斷出院，出院后予甲潑尼龍每天1次16 mg。

出院半個月(2017-12-20)后，面部皮疹復發，牙齒繼續脫落(圖2A和B)。

圖2患兒面部皮疹及口腔查體所見

1.2第2次就診(中國醫學科學院皮膚病醫院門診，2017-12-28)考慮診斷嗜酸性粒細胞增多癥(未予檢查)，建議繼續每天1次甲潑尼龍16 mg。

1.3第3次就診(北京大學第一醫院、北京友誼醫院熱帶病研究所、301醫院等門診，2018-1-15)考慮診斷嗜酸性粒細胞增多癥。查嗜酸性粒細胞18.2%，排除了寄生蟲感染。2018年2月開始環孢素，早50 mg，晚25 mg；潑尼松每天1次20 mg。

1.4第4次就診(湖南省兒童醫院，2018-2月初)因發熱、咳嗽，考慮流感，對癥治療后好轉出院。出院后繼續上述治療。2018-2-28僅剩最后4顆牙，面部出現環形紅斑(圖3A)，頭皮毛發及眉毛脫落，頭皮出現紅色丘疹及紅斑(圖3B)。

1.5第5次就診(我院皮膚科門診，2018-3-5)頭皮活檢表皮大致正常，真皮和皮下脂肪組織見大量中性粒細胞，混有淋巴細胞、組織細胞浸潤，微小膿腫形成，炎癥累及并破壞毛囊。特殊染色：PAS查真菌和六胺銀染色查真菌均陰性。免疫組化：CK5/6、EMA和P40上皮++，CD15++，CD30、CD68、CD1a、CD207和S100均-，CD3、CD5、CD4、CD8、CD20和PAX-5均+，Ki-67(25%+)。皮膚慢性化膿性炎：嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎可能性大，免疫學表型及特殊染色提示無惡性淋巴造血組織腫瘤和真菌感染證據。面部活檢：表皮淺表糜爛，真皮灶性水腫，以毛囊為中心的中性粒細胞浸潤，深達脂肪組織。下頜牙齦活檢：上皮增生，皮突細長下延，真皮內血管周圍見淋巴細胞、組織細胞浸潤。

圖3患兒面部和頭部查體所見

血常規、淋巴細胞亞群、ANA及ENA均未見異常；免疫球蛋白IgE 2 831 ng·mL-1，余正常。

2018年3月初環孢素每次25 mg bid、每日1次潑尼松15 mg。2018年3月20日患兒全身皮疹較前明顯好轉。2018年4月環孢素每次25 mg bid，潑尼松每次5 mg bid。

1.6第6次就診(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院兒科，2018-8)血常規：WBC 12.2×109·L-1，N 0.64，中性粒細胞計數7.82×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數0.36×109·L-1，PLT 323×109·L-1；血細胞形態學：中性桿狀核粒細胞4(0～4)%，中性分葉核粒細胞46(50～70)%，淋巴細胞38(25～40)%，單核細胞5(2～8)%，嗜酸性粒細胞4(0～7)%，嗜堿性粒細胞1(0～1)%，中幼粒細胞1%，晚幼粒細胞1%，100個WBC中有核紅細胞0個；CRP 5.0 mg·L-1；ESR 13 mm·h-1。肝腎功能、血脂正常；總25羥維生素D 31.4 ng·mL-1。牛奶重度過敏。

IgG亞類4項均未見異常；總免疫球蛋白E 533.0(0～60)KU·L-1；TB細胞亞群8項：B 20.4%，NK-，T 67.6%，結果分析(參考范圍為成人標準)：B細胞計數升高，NK細胞計數正常，CD4+T細胞計數正常，CD8+T細胞計數正常，CD4+T/CD8+T比值正常。

血總皮質醇1.23(4.0～22.3)μg·dL-1；促腎上腺皮質激素(8∶00 AM)10.3(0～46)pg·mL-1；生長激素2.5(<2.0)ng·mL-1；胰島素樣生長因子1∶248(50～286)ng·mL-1；甲狀旁腺素37.3(12.0～68.0)pg·mL-1；游離三碘甲狀腺原氨酸3.84 pg·mL-1，游離甲狀腺素1.52 ng·dL-1，促甲狀腺素0.725 uIU·mL-1，甲狀腺球蛋白抗體11.00 Iu·mL-1，甲狀腺過氧化物酶抗體12.66 Iu·mL-1。

胸部高分辨CT未見異常；腹部增強CT肝右葉占位，考慮血管瘤，肝頂部異常強化；頭顱MR：雙側乳突炎，副鼻竇炎，余未見異常；電子鼻咽喉氣管鏡：雙下甲肥厚，雙聲帶肥厚明顯，聲門裂輕度狹窄。

診斷嗜酸性粒細胞增多癥？

治療：每日1次潑尼松10 mg，環孢素每次25 mg bid。

1.7第7次就診(入住我院兒科，2019-1)主訴：咳嗽、喘息20余天。

血常規：WBC 20.6×109·L-1，N 0.94，中性粒細胞計數19.3×109·L-1，淋巴細胞計數0.9×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數0.02×109·L-1，Hb 125 g·L-1，PLT 507×109·L-1；ESR 25 mm·h-1；CRP、降鈣素原正常；呼吸道病毒、支原體及衣原體抗體均陰性；免疫+補體：IgE 2 016 ng·mL-1，余正常；中性粒呼吸爆發試驗無明顯異常。

治療：頭孢地嗪、替考拉寧抗感染，甲強龍及硫酸鎂、霧化平喘，濕敷等治療15 d好轉出院。出院后每天1次口服潑尼松10 mg，環孢素每次25 mg bid。

1.8第8次就診(入住我院兒科，2019-2)主訴：因咳嗽、喘息2 d。

血常規：WBC 12.4×109·L-1，Hb 131 g·L-1，PLT 533×109·L-1，中性粒細胞計數11.6×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數0×109·L-1，淋巴細胞計數0.56×109·L-1；超敏CRP 8.00 mg·L-1；降鈣素原0.108 ng·mL-1；凝血功能、血生化基本正常。

治療：頭孢他啶、甲強龍抗炎治療3 d好轉出院。

出院后每天1次口服潑尼松10 mg；環孢素早50 mg、晚25 mg。后約每20天減1粒環孢素或潑尼松，環孢素減量過程中無皮疹加重，潑尼松減量過程中可見皮疹稍加重，自行加用口服中藥治療。2019年5月減至潑尼松每天1次5 mg，環孢素每天1次25 mg。

1.9第9次就診(入住湖南省兒童醫院，2019-6-13-6.25)主訴：間斷發熱、咳嗽11 d。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏110·min-1，呼吸52·min-1，體重13.5 kg，發育正常，營養不良，右面頰部及眼瞼部可見約6 cm×6 cm大小黑色結痂，左側面頰部可見約3 cm×4 cm大小黑色結痂，伴少量滲液及明顯瘙癢，全身皮膚多處色素脫失。頸部可捫及數個綠豆至鴿子蛋大小淋巴結，質軟，無壓痛，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，可聞及粗中濕啰音及哮鳴音，心率110·min-1，心律齊，心音有力，腹部凹陷，肝脾未觸及，神經系統查體陰性。

血常規：WBC 17.3×109·L-1，N 0.76，淋巴細胞0.1，Hb 113 g·L-1，PLT 634×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數正常；CRP 9.43～51.16 mg·L-1，PCT 0.09～0.37 ng·mL-1，ESR 59～120 mm·h-1，G試驗：156.2 pg·mL-1，GM試驗：0.185；呼吸道病毒、支原體及衣原體抗體、結核斑點試驗均陰性；肝腎功能、心肌酶、淀粉酶、肌紅蛋白、凝血常規未見異常。痰培養：正常咽喉菌生長；血培養：無細菌生長。呼出氣NO試驗23 bbp。

心電圖竇性心動過速(哭吵)；胸部CT，雙肺內支氣管廣泛擴張伴感染，雙側肺氣腫；腹部+腸道彩超，肝內光點增粗，回聲不均勻，腹腔脹氣；電子纖維喉鏡，喉咽部改變：真菌感染？聲帶改變：肥厚？聲帶炎？

治療：先后予以頭孢噻肟(6-13～19)、亞胺培南(6-19～25)抗感染，甲強龍、霧化等治療12 d無發熱、咳喘較前稍好轉出院。2019-6-20自行停用環孢素及潑尼松。

出院診斷：重癥肺炎，呼吸功能不全，支氣管擴張，重度營養不良，真菌感染？

1.10第10次就診(入住我院兒科，2019-6-27)主訴：牙齒脫落、皮疹1年余，咳喘20余天。

入院查體：體溫 36.8℃，脈搏108·min-1，呼吸26·min-1，體重 13 kg，身高110 cm。發育正常，體型消瘦，神志清楚，精神一般，右側面頰部及眼瞼部可見大小6 cm×6 cm黑色厚痂，部分痂皮脫落(圖4A)，左側面頰部可見大小3 cm×4 cm黑色厚痂，頸部可捫及數個綠豆大小淋巴結，質軟，活動度可，無觸痛。頭發稀疏(圖4B)。唇無紫紺，口腔粘膜無出血點，咽部稍充血，扁桃體Ⅰ°腫大，無膿性分泌物，現有牙齒10顆。雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音。心率108·min-1，律齊，未聞及病理性雜音。腹部凹陷，全腹無壓痛及反跳痛，肝、脾肋緣下未觸及，腸鳴音正常。神經系統查體未見異常。

圖4患兒面部和頭部查體所見

血常規：WBC 17.2×109·L-1，Hb 113 g·L-1，PLT 335×109·L-1，N 0.84，中性粒細胞計數14.4×109·L-1，淋巴細胞計數1.4×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數0.7×109·L-1；PCT 0.305 ng·mL-1，ESR 32 mm·h-1，CRP 30.4 mg·L-1，G試驗25.7 pg·mL-1，GM試驗0.66；肝腎功能、心肌酶、血脂、電解質：白蛋白29.6 g·L-1，余正常；凝血酶原時間17 s，活化部分凝血活酶時間69 s，凝血酶原時間百分活性度42.3%，余正常。

免疫+補體：免疫球蛋白IgG 17.4 g·L-1，補體C3 0.56 g·L-1，免疫球蛋白IgE 1 012 ng·mL-1，余正常；淋巴細胞亞群：T淋巴細胞0.78，T淋巴細胞絕對計數1 153個·μL-1，CD4+T淋巴細胞0.33，CD4+T淋巴細胞絕對計數451個·μL-1，CD8+T淋巴細胞0.4，CD8+T淋巴細胞絕對計數536個·μL-1，B淋巴細胞0.12，B淋巴細胞絕對計數191個·μL-1，NK細胞0.08，NK細胞絕對計數128個·μL-1，CD4+T/CD8+T淋巴細胞比值0.84。

肺部及喉部CT平掃+增強：雙肺支氣管擴張，雙肺彌漫性病變(圖5A)；縱隔增大淋巴結，炎性增生？(圖5B)雙側杓狀會厭壁、聲帶增厚(圖5C)；頸部淋巴結稍大；雙側上頜竇炎、雙側中耳乳突炎。

圖5患兒胸部及喉部CT

治療：頭孢曲松、替考拉寧、伏立康唑抗感染，潑尼松每天15 mg，他克莫司0.5 mg，Q 12 h治療19 d，患兒皮疹較前明顯好轉，大部分皮疹結痂脫落(圖6)。

復查CRP、ESR、PCT、GM試驗、凝血功能基本正常；他克莫司血藥濃度29.4 ng·mL-1；血常規：WBC 13.99×109·L-1，Hb 119 g·L-1，PLT 548×109·L-1，中性粒細胞計數10.17×109·L-1，N 0.73，淋巴細胞計數2.85×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數0.24×109·L-1。

出院診斷：嗜酸性粒細胞增多癥？支氣管擴張并感染，重度營養不良。

出院后潑尼松每天15 mg，他克莫司0.25 mg，Q 12 h。

圖6患兒面部查體所見

1.11范松青主任醫師(病理科)患兒多次不同部位皮損活檢均有嗜酸性粒細胞、多核巨細胞或組織細胞、淋巴細胞浸潤，部分有嗜酸性膿腫形成，毛囊破壞，免疫組化偶見CD1a個別細胞+、S100散在+。考慮嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎可能性大，免疫學表型及特殊染色無惡性淋巴造血組織腫瘤和真菌感染依據。

1.12張桂英主任醫師(皮膚科)①LCH組織診斷是金標準，患兒臨床表現雖高度懷疑LCH，但病理活檢不支持；②嗜酸性毛囊炎表現為嗜酸性粒細胞浸潤，并形成小膿腫，一般不破壞毛囊，沒有其他系統的表現。患兒有毛囊破壞，同時合并其他系統損害，嗜酸性毛囊炎診斷不成立；③HIES：患兒乳牙早脫，與該病不符合。綜合患兒的臨床表現及實驗室檢查，目前沒有LCH、淋巴瘤、感染、免疫缺陷及自身免疫性疾病(AID)的證據。

1.13文川副主任醫師(兒科)患兒反復皮疹，多次肺部感染，嗜酸性粒細胞增高，多次皮膚活檢提示嗜酸性粒細胞性膿皰性毛囊炎可能，糖皮質激素、環孢素、他克莫司治療有一定效果。考慮的主要診斷如下：①LCH：患兒外周血嗜酸細胞增多；IgE高；皮損LCs少且個別表達CD1a、S100；治療后皮損反復，肺損傷進展；②高IgE綜合征(HIES)，患兒NIH評分35分左右，環孢素、他克莫司治療有一定效果。建議重新分析原WES基因數據或針對HIES行對應panel檢測；行骨髓檢測，包括血細胞形態，免疫分型，細胞遺傳和分子生物學分析；行支氣管鏡肺活檢找LCs，同時對肺部病變進行治療；再行皮膚、淋巴結活檢等除外淋巴瘤等惡性疾病。

2 病例討論

2.1中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院兒科風濕免疫專業王琳①HIES：患兒有皮疹；嗜酸性細胞增多；高IgE；面容人中略長、眼距略寬、下唇略飽滿；上呼吸道感染；肺部感染、支氣管擴張；NIH評分>30分，以上均支持HIES。但患兒乳牙脫落，恒牙長出，與HIES表現不符。②HIES樣疾病：如DOCK8、PGM3、TYK2、CARD11、ERBB2IP和IL-6信號轉導因子缺陷，需行基因檢測或者功能試驗才能確診。③AID：患兒自幼起病，表現為皮疹、高IgE、嗜酸性粒細胞增高及黏膜感染；但患兒4歲之前體健，無反復嚴重感染史；激素及免疫抑制劑治療有效不支持該診斷。④Ⅰ型干擾素病：患兒有皮膚、黏膜病變，炎癥指標升高及免疫抑制劑治療有效；但起病時未檢測炎癥因子及干擾素水平，神經系統表現不明顯，WES檢查不支持該診斷。⑤嗜酸性肉芽腫性多血管炎：患兒有皮疹，上、下呼吸道有受累；激素及免疫抑制劑治療有效；下頜牙齦活檢真皮內血管周圍見淋巴細胞、組織細胞浸潤，支持該診斷；但患兒腎臟無受累，ANCA-，其他部位病理活檢無小血管浸潤性病變及肉芽腫。⑥LCH：患兒有皮膚、牙槽骨破壞；起病時皮膚活檢CD1a個別細胞+，S100散在+；有肺部病變；激素治療有效，應考慮該診斷；但淋巴結、肝脾、其余骨骼無受累；其余部位病理活檢不支持；肺部病變為非典型LCH肺部浸潤表現。

重新分析了患兒WES結果，測序數據質量不佳，未找到明確基因。但FCGR3A外顯子4-5上提示重復，與免疫缺陷20型相關，患兒的臨床表型不符。重復的真實性待用其他手段如qPCR、MLPA或CNV檢測驗證。

建議重新采樣送檢WES，檢測炎癥因子及干擾素水平，完善肺活檢，頭顱CT平掃，再次評估肝內占位性質，繼續免疫抑制治療，隨訪觀察病情變化。

2.2上海交通大學附屬上海兒童醫學中心兒科梁斐患兒病情反復遷延，多器官組織病理炎癥反應，EOS增高，ESR增快，免疫抑制劑治療有效，考慮免疫相關性疾病。結合患兒臨床表現及實驗室檢查，NIH評分48分，考慮HIES。HIES多為STAT3異常。應與AID、HIES樣疾病、特應性皮炎、濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征、嚴重的聯合免疫缺陷鑒別。

2.3中山大學廣州婦女兒童醫學中心感染專業李旭芳根據患兒病情及實驗室檢查結果，與感染、過敏及變態反應引起的嗜酸性粒細胞增多可能性很大，而腫瘤、風濕病、血液病等依據不足。非寄生蟲感染性疾病(急慢性細菌、病毒、真菌感染)常可引起嗜酸粒細胞增高，在恢復期大多恢復正常。結核病、猩紅熱等傳染病亦可見嗜酸粒細胞增多。患兒未行ASO及鏈球菌培養的相關檢測，早期進行了抗感染治療，不除外有感染的可能。患兒嬰幼兒期去農村后可出現全身皮疹伴瘙癢，家長訴有牛奶蛋白過敏，多次IgE明顯升高，應警惕變態反應性疾病。患兒第10次入院CT提示雙肺彌漫性間質性改變，伴纖維化、繼發支氣管擴張；但無動態肺部影像學資料，目前肺部CT提示處于病情發展的中后期(與病程演變不符)。

長期隨訪觀察病情變化。免疫抑制劑的使用要注意療程、劑量、減少感染機會；同時探索在控制癥狀的同時更好的改善生活質量。

2.4浙江大學附屬兒童醫院血液專業張晶櫻病史中有嗜酸性粒細胞增多特征，但不支持遺傳性嗜酸性粒細胞增多，也不支持反應性(過敏性疾病、藥物及感染等)嗜酸性粒細胞增多。繼發性嗜酸性粒細胞增多需要注意Churg-Strauss綜合征及HIES。還要排查PID。需要尋找是否存在腫瘤性細胞分子遺傳學異常。病史中牙齒脫落特征，家族性周期性中性白細胞減少癥、Down綜合征、白細胞黏附缺陷綜合征、掌跖角化牙周破壞綜合征、Chediak-Higashi syndrome和組織細胞增多綜合征都可出現牙齒脫落，但患兒總體的臨床表現及實驗室檢查不支持以上診斷。病理改變特征，不支持急性發熱性嗜中性白細胞皮膚病，壞疽性膿皮病。

2.5華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院血液專業王松咪①HIES常伴嚴重細菌或病毒感染，包括反復發作的膿腫、肺炎和骨骼發育異常等免疫系統外表現，并有伴發惡性腫瘤的可能。部分AR-HIES患兒可嘗試異基因造血干細胞移植術。②Erdheim-Chester病(ECD)：是一種可以侵犯多臟器系統的組織細胞增生性疾病，可表現為骨痛、尿崩癥、突眼、肺部累及等，臨床上與LCH相似；ECD的特征性病變為黃色肉芽腫性改變，組織形態學主要為泡沫樣組織細胞彌漫浸潤，電鏡下不能找到Birbeck小粒，免疫組化顯示組織細胞標志物表達陽性，包括CD68、溶菌酶、α-抗胰蛋白酶，但樹突狀細胞標志物如CD1a表達陰性，S-100蛋白表達弱陽性或陰性；多有BRAFV600基因陽性。建議繼續激素、細胞毒藥物/免疫調節劑、靶向藥物等治療；完善全身骨顯像及BRAF V600E檢查，必要時行骨活檢明確病變性質。

2.6四川大學華西第二醫院腎臟專業黎書①患兒多次病原微生物檢查無陽性發現，激素、免疫抑制劑治療后無感染播散且有效，不支持診斷感染性疾病。②ESR、CRP增高，后期病程有發熱，激素、環孢霉素/他克莫司治療有效，但未發現有診斷意義的AID和自身炎癥性疾病標志，也不支持。③患兒有皮疹，后期肺部表現為支氣管擴張，肺氣腫，嗜酸性膿皰性毛囊炎，符合HIES，但患兒有牙齒脫落、牙槽骨質破壞、脫發，整個病程無細菌感染證據，尤其皮膚和肺部無金黃色葡萄球菌感染，也無真菌感染尤其曲霉菌感染證據；WES未發現HIES相關基因缺陷。④以口腔病變首發，病程中合并肺部病變、淋巴結病變、骨骼病變、肝臟病變，病理活檢仍有某些特點符合LCH；但患兒皮疹不典型，有斑禿樣脫發，2次活檢未檢測到LCH特征性病變;要確診或排除LCH，需要再行病理活檢。目前活檢診斷存在困難：皮膚病變經過長達1年7個月的激素+環孢霉素/他克莫司治療明顯好轉，獲取新鮮皮損標本困難；牙齦、下頜骨質病灶是否還存在，行F18-FDG-PET-CT可協助確定病灶位置；淋巴結病變經過長期激素治療，目前淺表淋巴結很小，CT提示右縱膈淋巴結，但該處活檢有風險，且不能確定就是病變部位；肺部病變為目前主要病變部位，必要時可考慮肺組織活檢。建議完善F18-FDG-PET-CT協助確定病灶位置及BRAF基因V600E檢測協助診斷。⑤患兒2次活檢均提示嗜酸性粒細胞膿皰性毛囊炎(EPF)，EPF中原發性皮膚淋巴瘤種類繁多，但報道最多的與EPF相關的是MF/Sézary綜合征。MF在兒童很少見，而且不少兒童病例表現為皮膚色素脫失斑；Sezary綜合征多發生在成人，尤其老年患者，在兒童極為罕見；MF/Sezary綜合征或其他T細胞淋巴瘤目前均無病理學證據。

2.7復旦大學附屬兒科醫院呼吸專業陳艷患兒外周血EOS>10%，有哮喘樣病變，皮疹、鼻竇病變、肺部病變，激素治療部分有效，病理活檢也有嗜酸性粒細胞浸潤；但患兒牙齒脫落和牙槽骨破壞，不符合嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)表現，進一步可完善肺泡灌洗液中EOS比例和肺活檢；建議激素+免疫抑制劑(環磷酰胺)或IgE單抗治療。②患兒皮疹，牙槽骨病變、牙齒脫落、肺部病變、激素治療有效；但病理結果不支持LCH；建議行骨質破壞處活檢、全身骨-Xray、全身骨掃描。③患兒EOS和血清IgE升高，皮疹，鼻炎和喘息；但患兒生后無明顯反復感染癥狀，牙齒脫落，激素及免疫抑制劑治療后無特殊病原菌感染，不支持HIES；建議再行WES檢測，預防和控制感染，明確診斷后可考慮造血干細胞移植。

2.8南京醫科大學附屬兒童醫院呼吸專業包玉玲①患兒有反復牙齒脫落，反復面部皮疹，毛發脫落，反復咳嗽、喘息，牙槽骨骨質破壞明顯，支氣管擴張、蜂窩肺，病理檢查CD1a個別細胞+，S100散在+，大量嗜酸細胞、淋巴細胞、多核巨細胞增生浸潤，均支持LCH診斷；但患兒第2次病理檢查CD1a、S100、CD207、CD68和LCA均陰性。建議復查皮膚活檢，行肺活檢；復查骨髓細胞形態學(骨髓增殖性疾病相關融合基因)；排除其他部位的骨質破壞。②HIES：患兒有頑固性濕疹、伴膿性分泌物，反復皮膚以及肺部感染；IgE高，嗜酸細胞高，支氣管擴張、蜂窩肺；但患兒無特殊面容、有牙齒脫落；無骨折，無肺膿腫、肺大皰；未發現皮膚真菌、金黃色葡萄球菌感染。建議進一步基因檢查。③EGPA：患兒有以面部為主的斑丘疹，反復喘息；IgE高，嗜酸細胞高，支氣管擴張、蜂窩肺，鼻竇炎；病理發現嗜酸性粒細胞細胞浸潤(病變早期沒有出現血管炎時，可僅見組織內嗜酸細胞浸潤)；但EGPA以反復喘息首發，該患兒牙齒以及皮膚表現為主，無心臟、腎臟、胃腸道受累的臨床表現。建議進一步完善支氣管鏡檢查：肺泡灌洗液嗜酸細胞分類、肺活檢；ANCA檢查；必要時完善胃腸鏡及心臟彩超。

3 自由討論發言

3.1中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院血液腫瘤專業肖娟教授患兒血清IgE增高，合并反復感染，主要考慮先天性或獲得性IgE增高。先天性IgE增高考慮HIES，但患兒基因檢查暫不支持該診斷，需要再行WES分析；完善IgE免疫電泳，如IgE多克隆增殖則符合HIES。獲得性IgE增高主要考慮血管炎，患兒激素及免疫抑制劑治療有效果，應考慮該診斷的可能；通過活檢積極尋找LCH證據。

3.2南京醫科大學附屬兒童醫院血液腫瘤專業方擁軍教授患兒反復皮疹、感染、嗜酸性粒細胞增多和IgE增高。應考慮嗜酸性粒細胞克隆性增生性淋巴瘤的可能，建議完善TCR重排排查腫瘤性疾病；LCH一般沒有嗜酸性粒細胞增多，且患兒活檢結果不支持，可以排除；HIES可能性也比較大。

3.3上海交通大學附屬上海兒童醫學中心曹清教授WES檢測結果受多方面的影響。比如拷貝數變異，基因大片段的缺失、測序深度、廣度問題，基因分析解讀問題。患兒原有基因檢測數據質量不高，建議再做WES，并行功能檢測及細胞因子檢測來協助診斷。

3.4復旦大學附屬兒科醫院風濕專業孫利主任醫師患兒反復咳喘，嗜酸性粒細胞增多，IgE增高，活檢有嗜酸性粒細胞浸潤，肺部影像學改變，激素及免疫抑制劑有效，應高度懷疑EGPA。建議再行基因檢查，排除HIES的可能。

3.5四川大學華西二院血液腫瘤專業李強教授診斷應重點考慮LCH,患兒以牙齒脫落，牙槽骨破壞起病，隨后出現皮膚、淋巴結、肝臟和肺部等組織器官的累及，符合LCH的表現；病理活檢雖不是LCH的典型改變，但患兒起病時活檢有CD1a個別細胞+、S100散在+的表達，此外病初外周血淋巴細胞亞群檢測發現異常表型髓系原始細胞，都提示LCH的可能。建議再活檢尋找LCH的證據，復查牙槽骨的X線，完善F18-FDG-PET-CT。

4 總結(中南大學湘雅二醫院吳小川教授)

經過討論，綜合各家醫院意見，患兒目前診斷考慮EGPA和LCH，HIES待排除。下一步再行基因檢測，積極動員家長完善肺活檢，復查牙槽骨X線檢查，復查ANCA。繼續潑尼松及他克莫司治療，預防性應用抗生素。

整理人：帥蘭軍