兒童膀胱輸尿管反流行超聲尿路造影病例系列報告

張致慶 沈 茜 何麗莉 孫穎華 徐 虹

膀胱輸尿管反流(VUR)是一種最常見的先天性尿路畸形，尿液從膀胱異常反流至輸尿管、乃至腎盂腎盞，發病率為1%～2%[1]，在發熱性尿路感染患者中則可達30%[2, 3]。異常的尿液反流可導致反復尿路感染，嚴重者可形成腎疤痕。反流即使在沒有尿路感染的情況下，亦可導致腎內高壓，促進腎疤痕的形成，影響腎功能，5%～10%的患兒因反流性腎病發展為尿毒癥[4]。目前診斷VUR的影像學方法主要包括排泄性逆行尿路造影(MCU)和超聲尿路造影(CeVUS)[5]。盡管MCU作為診斷VUR的金標準，但是由于其放射性，尤其對性腺的放射性暴露[6]，限制了其在臨床的應用，從而錯失了早期診斷和治療的時機。借助更高分辨率的超聲儀，CeVUS已作為實用、安全、無輻射和更靈敏的造影方法，在國外已得到廣泛的應用[5, 7, 8]。本研究回顧性分析行CeVUS檢查的VUR高風險患兒的臨床資料，探討CeVUS在VUR診斷和隨訪中的可行性及應用價值。

1 方法

1.1 研究對象的納入和排除標準 2018年9月27日至2019年5月10日在復旦大學附屬兒科醫院(我院)就診，符合CeVUS檢查指征的患兒。排除B超或其他影像學檢查提示有雙側輸尿管擴張或(和)積水，且不能除外存在后尿道瓣膜的男性患兒。

1.2 CeVUS檢查

1.2.1 檢查指征 滿足以下任一項者行CeVUS檢查[5]：①VUR隨訪患兒；②存在泌尿系統發育畸形者(如腎發育不良、孤立腎、異位腎)；③泌尿道感染[3]：a.年齡≤2歲：首次發熱性尿路感染，完善泌尿系統超聲及腎靜態顯像，以評估腎臟大小、實質回聲結構及有無腎盞或輸尿管擴張，記錄腎盂輸尿管單位(PUU)(1個PUU包含1個腎盂和1根獨立開口于膀胱的輸尿管)；若泌尿系統超聲或腎靜態顯像檢查結果異常(如腎積水、腎疤痕、急性腎盂腎炎等)，或臨床表現不典型(指伴有尿量減少、腹部腫塊、血肌酐增高、敗血癥、敏感抗菌藥物治療48 h臨床癥狀、尿檢指標等無明顯好轉及非大腸埃希菌感染者)，或≥2次尿路感染，在感染控制后行CeVUS檢查。b.年齡>2歲：首次發熱性尿路感染，一般患兒完善泌尿系超聲即可。若超聲異常、臨床表現不典型或≥2次尿路感染，按≤2歲者完善相關影像學檢查。

1.2.2 檢查前準備 ①尿路感染已控制：檢查當日或前1日尿常規WBC正常:；②足量抗生素治療：檢查當日和檢查前后1日，共3 d口服或靜脈使用抗生素；③檢查前已完善泌尿系統B超。

1.2.3 檢查方法 采用具有造影功能的飛利浦EPIQ5，配備1～5 MHz、中心頻率3.2 MHz的凸陣探頭。檢查當日采用6F或8F無菌操作下留置導尿管，連接集尿袋，引流出膀胱內原有尿液。患兒無需鎮靜，呈仰臥位。夾閉導尿管，經導尿管向膀胱內推注約膀胱預計容量1/3的生理鹽水[膀胱容量=(年齡/歲+2)×30][9]及六氟化硫微泡造影劑混懸液1 mL，繼而連接事先溫熱的生理鹽水，依靠重力(懸掛高度約高出床面1米)完成膀胱充盈，直至患兒有排尿迫切感或出現首個輕微輸液反壓跡象。在膀胱充盈期間行泌尿系統超聲成像，持續交替掃查雙側腎盂腎盞、輸尿管及膀胱，記錄顯影情況并存儲圖像，觀察膀胱充盈期的反流情況，隨后拔除導尿管，囑患兒排尿(年幼兒可使其哭泣)觀察排尿相時的反流情況。檢查完成后囑多飲水，注意尿道口清潔。觀察相關不良反應(腹痛、發熱、繼發感染等)。檢查次日隨訪尿常規。

1.3 VUR分級標準[10, 11]Ⅰ級：微泡僅在輸尿管里；Ⅱ級：微泡到達腎盂，但無明顯腎盂擴張；Ⅲ級：微泡到達腎盂，且有明顯腎盂擴張，伴輕度腎盞擴張；Ⅳ級：微泡到達腎盂，有明顯腎盂和腎盞擴張；Ⅴ級：微泡到達腎盂，有明顯腎盂和腎盞擴張，伴腎盞輪廓消失、可見擴張扭曲的輸尿管。當反流介于兩個分級之間時，判斷為分級高者。Ⅰ～Ⅱ級為低級別反流，Ⅲ～Ⅴ級為中高級別反流。

1.4 隨訪轉歸判斷 對于既往已行MCU檢查的VUR隨訪患兒，以CeVUS的反流級別較前次MCU結果相差<1個分級判定為相仿；若單側反流級別加重≥1個分級或另一側有新出現的反流判定為惡化；若單側反流級別好轉≥1個分級且無新發反流判定為好轉。

2 結果

2.1 一般情況 研究期間50例患兒行CeVUS檢查，男21例(42.0%，孤立腎2例)，女29例(孤立腎1例)，中位年齡25.0(2.3～99.0)個月。24例(47個PUUs)既往行MCU，26例(50個PUUs)為初次行反流檢查。

2.2 VUR初次檢查CeVUS的結果 初次行反流檢查者26例，男8例(15個PUUs)，女18例(35個PUUs)，中位年齡12.4(2.5～74.0)個月。26例患兒中，陰性11例(42.3%)，陽性15例(57.7%)，其中低級別6例，中、高級別9例。26例患兒共50個PUUs，29個(58.0%)無反流，7個(14.0%)低級別反流，14個(28.0%)存在中、高級別反流。8例男性患兒左側VUR 3例，陽性率37.6%(3/8)；18例女性患兒VUR檢出情況，左側3例，右側3例，雙側6例，陽性率66.7%(12/18)。男女性VUR檢出率差異無統計學意義(P=0.2)。

2.3 CeVUS在反流隨訪中的結果 表1顯示，24例(47個PUUs)既往行MCU，男13例(25個PUUs)，女11例(22個PUUs)。中位年齡29.5(2.3～99.0)個月。47個PUUs中，MCU結果陰性15個(31.9%)，低級別反流10個(21.3%)，中、高級別反流22個(46.8%)。隨訪行CeVUS檢查，仍有24/47個(51.1%)PUUs存在反流，低級別反流6個(12.8%)，中、高級別反流18個(38.3%)。

表1 MCU和隨訪CeVUS中的反流情況[PUU個數，n(%)]

MCUCeVUS陰性15(31.9)23(48.9)Ⅰ級4(8.5)3(6.4)Ⅱ級6(12.8)3(6.4)Ⅲ級12(25.5)2(4.3)Ⅳ級9(19.1)15(31.9)Ⅴ級1(2.1)1(2.1)

24例行MCU和CeVUS檢查患兒結果比較，好轉8例(33.3%)，相仿9例(37.5%)，惡化7例(29.2%)。反流好轉患兒CeVUS與MCU檢查間隔時間明顯長于隨訪惡化或相仿患兒的隨訪時間(19.1月vs12.2月，z=-2.33，P=0.02)。CeVUS隨訪結果陰性者平均隨訪間隔也明顯長于CeVUS隨訪結果陽性者(18.7月vs14.2月，z=-2.27，P=0.02)。在兩項造影檢查的間隔期內，24例患兒均口服預防性劑量抗生素。3例行膀胱輸尿管再植術，其中2例CeVUS隨訪好轉，1例為相仿(該患兒為雙側Ⅳ級反流，預防性抗生素使用后無突破性尿路感染)。

2.4 合并腎臟/腎外畸形患兒的CeVUS結果分析 在接受CeVUS的患兒中，14例已通過前期B超等檢查發現存在除VUR以外的泌尿系發育畸形或有腎外表現，其中腎發育不良5例，孤立腎2例，孤立腎伴耳畸形、耳畸形、重復腎、重復腎伴先天性心臟病、先天性髖關節脫位、馬蹄腎各1例，馬蹄腎合并左腎小、房間隔缺損、精神發育遲緩1例。9例合并腎臟/腎外畸形患兒在完善CeVUS檢查前已行MCU檢查提示存在VUR，其MCU均提示高級別反流，CeVUS檢查5例結果較MCU相仿，4例好轉(2例陰性，2例低級別反流)，這4例患兒平素均預防性口服抗生素治療，均未行手術干預，其中3例無突破性尿感發作，1例2歲患兒于21個月前MCU提示雙側反流Ⅳ級，本次行CeVUS檢查提示陰性，但因其仍有尿路感染發作，故繼續予預防性抗生素治療，CeVUS檢查后隨訪半年無尿路感染發作；余5例均為初次接受CeVUS檢查，其中3例監測到高級別反流(分別為左Ⅳ右Ⅲ、雙Ⅳ和右Ⅲ反流)，1例低級別反流(右Ⅰ反流)，1例陰性。

2.5 安全性 50例患兒行CeVUS檢查后均觀察24 h，無皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈和頭痛等造影劑相關的不良反應。

3 討論

近數十年來，MCU被認為是診斷VUR的金標準，然而由于其放射性給孩子和家屬帶來潛在的危害，且對于VUR患兒來說，在治療過程中，VUR有可能會出現自然緩解或加重[12]，因此需要定期復查，明確反流的級別，以便及時決定是否需要內外科干預。在這過程中，患兒不可避免地需要多次接受輻射暴露，家長亦在檢查過程中暴露于電離輻射下。此外，由于VUR是一種間歇性的現象，而MCU出于減少輻射的考慮采用間歇透視的方法，因此可能造成漏診，且腸道的充氣亦可能降低MCU的敏感性。而接受MCU檢查的患兒通常會由于自主或不自主的運動，不能很好地配合檢查，延長了暴露時間，增加了輻射劑量。此外，MCU的造影劑含碘，對于碘過敏的患兒需慎用[11]。因此，臨床上尋找一種實用、安全、無輻射和更靈敏的造影方法對確診VUR十分重要。

CeVUS作為一種無輻射的檢查手段，在歐洲已被廣泛使用于臨床診斷和隨訪VUR[5]，其原理是通過利用含氣體微泡的造影劑增加超聲反射信號，使得超聲顯像獲得增強，從而被超聲探頭捕獲而顯影來進行反流的探測。2007年，歐洲泌尿生殖放射學會和歐洲兒科放射學聯合發文首次將CeVUS納入泌尿系統的影像學檢查指南中[5, 13]，認為其可應用于隨訪VUR患兒、泌尿道感染的女童以及篩查有家族性膀胱輸尿管反流史、胎兒腎積水表現的患兒[14]。2012年，CeVUS的適用范圍又擴展至泌尿道感染的男孩[5]。本研究中男女性VUR的檢出率差異無統計學意義，說明對CeVUS適應證患兒來說，性別不是影響VUR檢出率的影響因素。Wong等[15]對31例患者(62個PUUs)進行了CeVUS和MCU自身對照，85.5%(53/62)的PUUs在兩種方法中結果一致，表明CeVUS對VUR的檢測及級別的判定具有良好的可靠性。Kjucevsek等[16]通過MCU和CeVUS兩種方法對42個PUUs進行了反流檢測，發現26(62%)個PUUs僅通過CeVUS檢測出，而無僅通過MCU檢測出的PUUs，CeVUS的漏檢率<12%，MCU漏診的反流以高級別為主，CeVUS漏診以低級別為主。MCU低估或漏診反流的原因可能與VUR的間歇性、較短的透視時間、造影劑在擴張的泌尿系統中被稀釋有關。與MCU相比，CeVUS可進行長時間的觀察，以便更精確地診斷VUR。另一方面，CeVUS對低級別反流的檢出率較低的原因，可能在于膀胱內造影所產生的聲影對膀胱后區及非擴張輸尿管的可視化困難。多個國家以MCU為VUR診斷的金標準，CeVUS敏感度80%～100%，特異度77%～97%[17]。因此，CeVUS被認為是一種可靠、靈敏、安全和無輻射的兒童輸尿管反流檢查方法。

基于既往對MCU和CeVUS的診斷準確性研究，本研究未對行CeVUS的患兒常規行同期MCU檢查。在本研究中，低級別PUU反流12.8%，陰性48.9%，提示CeVUS仍可對低級別反流進行探查，但需要有經驗的醫師持續地觀察。本研究中由于探測儀器的限制，未能顯示尿道。因此，建議對CeVUS陰性的患兒，密切觀察臨床癥狀，如仍有臨床癥狀，建議隨訪MCU除外低級別反流和后尿道病變。本研究中初次行CeVUS的患兒中，57.7%存在反流，其中66.7% PUUs為中、高級別反流。我院腎內科對2000年1月至2011年12月因發熱尿路感染就診的523例行MCU檢查的患兒臨床資料進行回顧性分析[18]，發現原發性VUR占34%，其中中、高級別VUR占84.8%，同期國外研究報道[19]中高級別VUR在42.7%～50%。本文VUR總檢出率較我中心既往MCU研究稍高，也明顯高于國外對中、高級別VUR的研究報道，但是對于中高級別反流的檢出率低于我中心既往MCU研究，可能與納入的研究對象不僅包括發熱性尿路感染患兒，還包括泌尿系統發育畸形患兒有關，提示CeVUS對檢出VUR有一定的敏感性，但對高級別反流的甄別仍需進一步研究。本文亦發現合并腎臟/腎外畸形者VUR的發生率較高，需進一步擴大樣本量進行驗證。

在VUR隨訪的24例患兒中，1例8歲女孩，2016年外院MCU陰性，因仍有反復尿路感染入我院行CeVUS，結果仍為陰性。病程中完善B超提示雙腎盂輕度增寬，膀胱內壁毛糙增厚，輸尿管未見明顯擴張，腎靜態顯像檢查提示急性腎盂腎炎，左腎53%，右腎47%。因患兒每周有1～2次尿床，日間尿急迫，完善尿流動力檢查提示膀胱出口處梗阻不除外，1年后隨訪提示逼尿肌括約肌不協調。該患兒尿路感染考慮因逼尿肌不協調致局部清潔不佳所致反復感染。余23例中5例隨訪CeVUS陰性，包括1例病初MCU檢測雙側Ⅳ級、2例Ⅱ～Ⅲ級，2例Ⅰ～Ⅱ級的患兒。有文獻報道[12]，有40%重度反流的患兒在接受保守治療后隨訪1～2年內反流可緩解，甚至完全消失。本研究中隨訪CeVUS陰性的患兒其間隔時間均>1年，明顯長于CeVUS隨訪陽性患兒的時間，差異有統計學意義(P<0.05)；隨訪反流好轉患兒的CeVUS與MCU的間隔時間明顯長于隨訪惡化或相仿患兒的隨訪時間(19.1月vs12.2月，P=0.02)。提示在VUR隨訪中，可采用CeVUS進行復查，并可適當延長隨訪反流檢查的時間間隔。

Papadopoulou等[20]對1 010例行六氟化硫CeVUS患兒進行了造影劑安全性的前瞻性研究，無嚴重不良事件發生。本研究中亦未發現造影劑相關的不良事件。