肝母細胞瘤分子標志物檢測、異體移植模型建立及靶向治療

楊 艷 顧 遠 李 健 董 瑞 余發星, 董巋然

肝母細胞瘤(HB)是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤[1-3]。其年發病率百萬人中1.2～1.5人，目前發病率仍在不斷上升[1]，發病機制目前尚不明確。順鉑是目前治療方案中主要的化療藥，但此藥對患兒有較大的不良反應，具有耳毒性和腎毒性[4]。因此，分子靶向治療藥物的研發顯得尤為緊迫和重要。

近年研究發現，在肝母細胞瘤中同時存在著Hippo和Wnt通路的異常激活[5-10]。Hippo通路是一條進化及其保守的分子信號通路，對包括肝臟在內的不同器官的大小控制有著深遠的影響，在肝臟腫瘤的發生中發揮重要作用[11-13]。Wnt通路是多細胞生物發育過程中重要信號通路[14]。YAP和β-catenin分別為Hippo和Wnt通路的關鍵效應分子，約79%的肝母細胞瘤樣本中，可發現二者同時在核內高表達[10]，提示兩條通路在肝母細胞瘤的發生發展中起著關鍵作用。在小鼠動物模型中，YAP和β-catenin基因表達快速導致HB的發生和發展[10]。因此，YAP和β-catenin在HB的發生發展過程中至關重要，而抑制YAP和β-catenin活性是HB治療的新思路。

Tankyrase 1和2(TNKS1/2)是聚二磷酸核糖聚合酶(PARP)的組成成分，又稱PARP5a/b。TNKS1/2可誘導AMOT和AXIN1核糖基化(PARylation)，進而觸發E3連接酶RNF146介導的泛素化以及蛋白酶體介導的降解[15-20]。AMOT和AXIN1分別是YAP和β-catenin的負調因子，因此TNKS1/2的活性與YAP和β-catenin呈正相關。XAV939是一種TNKS1/2的小分子抑制劑，能夠穩定AMOT和AXIN1的活性，繼而使YAP和β-catenin失活。因此，XAV939有潛力成為HB治療的先導藥物。

1 方法

1.1 研究路線 本研究旨在探討TNKS1/2抑制劑XAV939在HB發生發展過程中的功能。圖1顯示，檢測YAP和β-catenin在中國HB患兒腫瘤組織標本中的活化狀態，進而在HB細胞中檢測XAV939對YAP和β-catenin的抑制作用，同時構建HB小鼠PDX，并在HB PDX模型上檢測XAV939對HB發生發展的作用。……