養陰益氣化瘀方聯合西醫常規療法治療早期糖尿病腎病臨床療效及對氧化應激和炎癥反應的影響

吳英萍 吳小翠 張永杰

摘要：目的 ?觀察養陰益氣化瘀方聯合西醫常規療法治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證的臨床療效及對氧化應激、炎癥反應的影響。方法??采用隨機數字表法將80例患者分為治療組和對照組各40例。對照組予常規降壓、降糖、調脂治療，治療組在對照組基礎上予養陰益氣化瘀方，每日1劑，每日2次，口服。2組均連續治療12周。觀察2組臨床療效，比較2組治療前后中醫癥狀評分、血壓、糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿白蛋白排泄率（UAER）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，監測不良反應。結果??治療組總有效率為85.0%（34/40），對照組為62.5%（25/40），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫癥狀各項評分明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組中醫癥狀各項評分明顯低于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后血壓、FPG、HbAlc、SCr、BUN、UAER、TNF-α、IL-6、hs-CRP、MDA水平明顯降低，SOD水平明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，治療組上述指標改善明顯優于對照組（P<0.05）。2組均未發生嚴重不良反應。結論??養陰益氣化瘀方聯合西醫常規療法治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛夾瘀證患者療效顯著，有抗氧化應激、降低炎癥水平的作用。

關鍵詞：養陰益氣化瘀方;糖尿病腎病;氧化應激;炎癥反應;臨床研究

中圖分類號：R259.872????文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）12-0016-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.005 ?開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Efficacy?of Yangyin Yiqi Huayu Prescription on Patients with Early Diabetic Nephropathy and Its Effects on Oxidative Stress and Inflammatory Response

WU Yingping， WU Xiaocui， ZHANG Yongjie

Hainan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Haikou 570203， China

Abstract： ObjectiveTo observe the clinical efficacy?ofYangyin Yiqi Huayu Prescription on patients with early diabetic nephropathy （qi-yin deficiency type） and its effects on oxidative stress and inflammatory response.MethodsTotally 80 patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 40 cases in each group. The control group received conventional antihypertensive， hypoglycemic and lipid-lowering treatments， and the treatment group receivedYangyin Yiqi Huayu Prescription on the basis of the control group， one dosage a day， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for consecutive 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups was observed. The TCM symptom scores， blood pressure， glycosylated hemoglobin （HbAlc）， fasting blood glucose （FPG）， creatinine （SCr）， urea nitrogen （BUN）， urinary albumin excretion rate （UAER）， necrosis factor-α?（TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， superoxide dismutase （SOD）， and malondialdehyde （MDA） levels were compared before and after treatment. Adverse reactions were monitored.ResultsThe total effective rate was 85.0% （34/40） in the treatment group and 62.5% （25/40） in the?control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores in the two groups were significantly reduced （P<0.05）; After treatment， TCM symptom scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the blood pressure， FPG， HbAlc， SCr， BUN， UAER， TNF-α， IL-6， hs-CRP and MDA levels in the two groups significantly decreased， and the SOD level significantly increased （P<0.05）; After treatment， the improvement of the above indicators in the treatment group was significantly better than that in the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in either group.ConclusionYangyin Yiqi Huayu Prescription combined with conventional Western medicine for the treatment of patients with early diabetic nephropathy （qi-yin deficiency type） has definite efficacy and effects of anti-oxidative stress and reducing the level of inflammation.

Keywords：Yangyin Yiqi Huayu Prescription; diabetic nephropathy; oxidative stress; inflammatory reaction; clinical study

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是引起腎臟疾病終末期的主要原因，其發病機制尚不清楚。目前，西醫治療主要采用調節血糖、降壓、營養干預等措施，但效果欠佳。微量白蛋白尿是DN早期典型的臨床癥狀，可引起腎功能不全，加速其進展。DN發病中氧化損傷和炎癥反應起關鍵作用，二者均可誘導腎組織損傷。養陰益氣化瘀方是筆者在張錫純十全育真湯基礎上加減而來，本研究采用養陰益氣化瘀方聯合西醫常規治療早期DN氣陰兩虛夾瘀證患者，觀察其臨床療效及對氧化應激、炎癥反應的影響，現報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2017年1月-2018年7月海南省中醫院內分泌科門診及住院患者80例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各40例。治療組男28例，女12例;年齡33～69歲，平均年齡（51.43±4.67）歲;病程1～6年，平均病程（3.97±0.85）年。對照組男27例，女13例;年齡35～68歲，平均年齡（52.77±4.95）歲;病程1～6年，平均病程（3.83±0.94）年。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經海南省中醫院倫理委員會審查批準（[2018]12號）。

1.2 ?西醫診斷標準

參照《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》^[1]DN診斷標準。3個月內超過2次持續尿微量白蛋白30～300 mg或尿白蛋白排泄率（UAER）20～200 μg/min，血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）在正常范圍。腎臟病理表現為腎小球基底膜增厚，系膜進一步增寬。早期DN參照Mogensen分期選擇Ⅲ期^[2]。

1.3 ?中醫辨證標準

參照《糖尿病腎病中醫防治指南》^[3]和《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》^[4]制定氣陰兩虛夾瘀型辨證標準。主癥：尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥;次癥：手心煩熱、頭暈耳鳴、尿頻多尿、心悸不寧;舌脈：舌紫黯、少苔，脈沉弦澀。符合主癥≥2項、次癥≥1項、舌脈1項即可辨證。

1.4 ?納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證者;②年齡30～70歲;③患者依從性好，自愿簽署知情同意書。

1.5 ?排除標準

①有嚴重心、肺、腦及肝臟等其他重要臟器功能衰竭者;②患有其他急性腎臟病變者，如高血壓腎損害、系統性紅斑狼瘡性腎炎;③妊娠期及哺乳期婦女;④原發性腎臟病者;⑤惡性腫瘤、急性感染發熱者;⑥對本研究藥物過敏者。

1.6 ?剔除標準

①不能配合研究者;②用藥期間出現嚴重不良反應者;③因病情突發終止研究者。

1.7 ?治療方法

2組均參照《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》^[1]予飲食控制、降壓、降糖、調脂等常規治療，使血壓<140/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），空腹血糖（FPG）<7.0 mmol/L。治療組在上述治療基礎上予養陰益氣化瘀方，藥物組成：黃芪30 g，黨參25 g，知母20 g，玄參20 g，山藥25 g，丹參10 g，三棱7 g，莪術7 g，龍骨（先煎）20 g，牡蠣（先煎）20 g，熟地黃15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g。每日1劑，濃煎取汁100 mL，分2次溫服。2組均連續治療12周。

1.8 ?觀察指標

1.8.1 ?中醫癥狀評分

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》^[5]進行中醫癥狀評分。按照尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥、手心煩熱、頭暈、心悸不寧程度的無、輕、中、重分為4個等級，分別計0、1、2、3分，舌脈不計分。各項癥狀評分之和為中醫癥狀積分。

1.8.2 ?血清指標

于治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血，全自動生化儀檢測SCr、BUN、UAER、FPG、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。ELISA檢測超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平，免疫熒光法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.8.3 ?血壓

于治療前后檢測患者血壓，于每日7時、12時、23時固定3個時段檢測血壓，取平均值。

1.8.4 ?安全性指標

檢測2組血常規、肝功能及心電圖，觀察可能發生的不良反應。

1.9 ?療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》^[5]制定療效標準。療效指數（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀及體征基本消失，UAER下降≥50%，FPG、HbAlc下降≥30%，療效指數≥70%;有效：臨床癥狀及體征改善，FPG、HbAlc下降<30%，UAER下降<50%，70%>療效指數≥30%;無效：癥狀體征無明顯改善或惡化，療效指數<30%，FPG、HbAlc、UAER無變化甚至升高?？傆行剩?）=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.10 ?統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料以

x（—）±s表示，符合正態分布采用t檢驗，不符合正態分布采用非參數檢驗;計數資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 ?結果

2.1 ?2組臨床療效比較

治療組總有效率為85.0%（34/40），對照組為62.5%（25/40），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?2組治療前后中醫癥狀評分比較

與本組治療前比較，2組治療后各項中醫癥狀評分明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組各項中醫癥狀評分明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 ?2組治療前后血壓、血糖比較

與本組治療前比較，2組治療后舒張壓、收縮壓及HbAlc、FPG水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組舒張壓、收縮壓及FPG、HbAlc水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表3、表4。

2.4 ?2組治療前后腎功能比較

與本組治療前比較，2組治療后SCr、BUN、UAER水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組SCr、BUN、UAER水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 ?2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表6。

2.6 ?2組治療前后氧化應激指標比較

與本組治療前比較，2組治療后SOD水平明顯升高，MDA水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，治療組SOD、MDA水平改善明顯優于對照組（P<0.05）。見表7。

2.7 ?安全性指標

2組均未發生嚴重不良反應。

3 ?討論

DN是終末期腎病的主要原因，早期治療可在一定程度上延緩DN向終末期腎病發展。西醫認為DN是糖代謝紊亂、腎臟血流動力學改變、炎癥、氧化應激等多因素作用的結果，但目前對癥支持治療效果欠佳。早期DN以持續微量白蛋白尿為主^[6]，而微量白蛋白尿是導致DN快速發展的關鍵原因。在DN整個病理生理過程中，氧化應激、炎性反應系統的平衡十分重要。DN患者長期存在糖代謝異常狀態，持續性高血糖可使自由基過度生成，導致氧化應激反應增加，誘發炎癥反應，引起腎臟微循環障礙，損害腎功能，產生蛋白尿^[7]。方華偉等^[8]采用益腎膠囊聯合西藥治療DN，可改善老年DN患者腎功能、氧化應激表達，減輕炎癥反應。孫曉澤等^[9]研究發現，消渴方聯合西藥治療DN可改善患者內皮損傷，抗氧化應激，減輕炎癥反應。劉海立等^[10]研究發現，補腎化瘀散結方聯合西醫治療可延緩2型糖尿病腎?、羝诨颊叩募膊∵M展，抑制腎間質纖維化，減少尿蛋白排泄。

DN屬中醫學“消腎”范疇，《圣濟總錄》有“消腎，小便白濁如凝脂”。多數醫家認為，該病多由消渴日久致腎陰虧損，陰損氣耗導致腎氣虛損，進而使氣陰兩虛，陰虛則無以潤澤血脈，氣虛則血行無力，引起血行瘀滯腎絡，腎氣虛損，無力固攝腎精，腎精下泄，發為蛋白尿。故早期DN病機當以氣陰兩虛為本，瘀血為標。既往治療多以氣陰同補、活血祛瘀為法。筆者認為，久病陰損及陽，在補氣陰同時當酌加補陽之品，使陰陽通補，滋陰不傷陽。養陰益氣化瘀方為十全育真湯加熟地黃、茯苓、澤瀉。方中黃芪、黨參補氣益氣，山藥、知母、玄參滋陰降火，丹參、三棱、莪術理氣通瘀，熟地黃益氣養陰、填精益髓，澤瀉、茯苓淡滲利濕，熟地黃與茯苓配伍止下焦不固之滑瀉，配澤瀉淡滲入腎，宣泄腎濁，以瀉助補;龍骨、牡蠣固澀斂汗安神。諸藥合用，于補中有通，有補有瀉，有淡滲亦有固澀之功。現代藥理研究表明，黃芪參與抗機體氧化應激過程并具有較強清除氧自由基、提高免疫力的作用^[11];黨參總皂苷可抑制炎癥相關基因的表達^[12];山藥多糖可提高癡呆小鼠SOD含量，降低MDA水平^[13];知母能減輕脂多糖引起的巨噬細胞的炎癥反應^[14];玄參提取物可通過抗炎和降血脂達到抗動脈硬化的效果^[15];丹參提取物丹酚酸A具有抗氧化作用，能抑制血管內皮細胞損傷^[16];三棱、莪術可通過抑制炎癥微環境起到抗癌作用^[17];熟地黃多糖提取物可提高小鼠免疫水平，具有較強的免疫調節作用^[18];茯苓多糖可增強腎臟抗氧化性，能延緩DN發生^[19];澤瀉水提物有顯著的利尿活性，能降低腎臟髓質水通道蛋白^[20]，此外，史俊玲等^[21]研究發現澤瀉顆粒能改善血清MDA、SOD水平，有抗動脈粥樣硬化作用。

本研究顯示，治療組改善尿濁、氣短、倦怠乏力、咽干口燥、頭暈、手心煩熱、心悸不寧等中醫癥狀明顯優于對照組;在穩定血壓、調節血糖及腎功能水平上治療組亦明顯優于對照組。DN患者持續性高血糖可使自由基過度生成，導致氧化應激反應增加，誘發炎癥反應。MDA是最常見的氧化應激指標，SOD是體內重要的防御酶，可減輕因氧化應激導致的自由基損傷。本研究顯示，治療組治療后SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，提示養陰益氣化瘀方可抑制氧化應激。TNF-α、hs-CRP為急性期的炎癥標志物，參與全身性炎癥反應，IL-6參與機體炎癥反應和免疫調節。本研究顯示，觀察組治療后IL-1β、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于對照組，表明養陰益氣化瘀方可減輕DN患者血清炎癥反應。

綜上所述，養陰益氣化瘀方聯合常規西醫療法治療早期DN氣陰兩虛夾瘀證患者效果顯著，可改善患者臨床癥狀，有抗氧化應激、抑制炎癥反應的作用，在一定程度上保護腎功能，且安全性較高。

參考文獻：

[1] 中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組.糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（11）：792-801.

[2] MOGENSEN C E. Early glomerular hyperfiltration in insulin- dependent diabetics and late nephropathy[J]. Scand J Clin Lab Invest，1986，46（3）：201-206.

[3] 中華中醫藥學會.糖尿病腎病中醫防治指南[J].中國中醫藥現代遠程教育，2011，9（4）：151-153.

[4] 中華中醫藥學會腎病分會.糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）[J].上海中醫藥雜志，2007，41（7）：7-8.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：129-134，181-182.

[6] PALMER B F. Proteinuria as a therapeutic target in patients with chronic kidney disease[J]. Am J Nephrol，2007，27（3）：287-293.

[7] AGARWAL S K， SAIKIA U K， SARMA D， et al. Assessmentof glomerular and tubular function in the evaluation of diabetic nephropathy：a cross-sectional study[J]. Indian J Endocrinol Metab，2018， 22（4）：451-456.

[8] 方華偉，張阿飛，陳有維.益腎膠囊聯合前列地爾對老年糖尿病腎病患者血管內皮功能、炎癥因子和氧化應激的影響[J].中國老年學雜志， 2018，38（22）：5432-5434.

[9] 孫曉澤，譚高峰，劉愛華.消渴方加減對氣陰兩虛夾瘀型糖尿病腎病的內皮損傷、氧化應激及生化指標的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2019， 25（9）：43-48.

[10] 劉海立，連書光.補腎化瘀散結方聯合西醫常規治療2型糖尿病腎?、羝谂R床研究[J].中國中醫藥信息雜志，2018，25（6）：34-38.

[11] 趙延龍.中藥黃芪的臨床應用及藥理作用分析[J].中醫臨床研究， 2018，10（11）：128-129.

[12] 龔其海，譚丹楓，李菲，等.黨參總皂苷對大鼠局灶性腦缺血性損傷的保護作用[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（5）：339-342.

[13] 鐘靈，王振富.山藥多糖對老年性癡呆小鼠抗氧化能力的影響[J].中國應用生理學雜志，2015，31（1）：42-43，48.

[14] 劉卓，隋海娟，閆恩志，等.知母皂苷對脂多糖誘導巨噬細胞炎癥介質釋放影響[J].中國公共衛生，2013，29（3）：384-386.

[15] 李靜，陳長勛，高陽，等.玄參提取物抗炎與抗動脈硬化作用的探索[J].時珍國醫國藥，2010，21（3）：532-534.

[16] ZHAO Q T， GUO Q M， WANG P， et al. Salvianic acid A inhibits lipopolysaccharide-induced apoptosis through regulating glutathione peroxidase activity and malondialdehyde level in vascular endothelial cells[J]. Chin J Nat Med，2012，10（1）：53-57.

[17] BAEK S J， ELING T E. Changes in gene expression contribute to cancer prevention by COX inhibitors[J]. Progress in Lipid Research，2006，45（1）：1-16.

[18] 李發勝，徐恒瑰，李明陽，等.熟地多糖提取物對小鼠免疫活性影響[J].中國公共衛生，2008，24（9）：1109-1110.

[19] 黃聰亮，鄭佳俐，李鳳林，等.茯苓多糖對糖尿病小鼠淋巴細胞DNA損傷及腎組織主要抗氧化酶活性的影響[J].黑龍江畜牧獸醫，2015（13）：35-37，42，286.

[20] 伍小燕，陳朝，張國偉.澤瀉水提物對正常大鼠利尿活性及腎臟髓質AQP2作用研究[J].實用臨床醫藥雜志，2010，14（21）：5-7，10.

[21] 史俊玲，李鳳娥，劉玉潔.澤瀉顆粒抗家兔動脈粥樣硬化形成的實驗研究[J].河北中醫，2008，30（5）：530-532.

（收稿日期：2019-06-19）

（修回日期：2019-07-17;編輯：季巍?。?/p>