EGFR突變影響非小細(xì)胞肺癌PD-L1表達(dá)的研究進(jìn)展

智曉玉 李衛(wèi)威 王少偉 汪進(jìn)良

肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），是腫瘤相關(guān)性死亡的最主要原因[1]。在傳統(tǒng)手術(shù)治療、鉑類為基礎(chǔ)的化療以及放療快速發(fā)展的背景下，NSCLC的治療效果仍不能達(dá)到理想狀態(tài)。目前，以吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼等為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）成為存在EGFR突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[2]，其客觀緩解率可達(dá)到70%左右甚至更高，但通常1年左右就會(huì)產(chǎn)生耐藥[3]。因此，亟待尋求新的治療方法以應(yīng)對EGFR突變的NSCLC患者耐藥的發(fā)生。近年來，以程序性死亡受體1（programmed death-1, PD-1）及其配體（programmed death-1 ligand, PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在肺癌治療中取得突破性進(jìn)展，但既往研究[4-7]卻顯示其對EGFR突變患者的治療效果并不理想。這就說明，EGFR突變很可能通過影響腫瘤免疫微環(huán)境，而進(jìn)一步影響PD-1/PD-L1抑制劑對腫瘤的殺傷效果。PD-L1表達(dá)率是評估PD-1/PD-L1抑制劑治療效果的潛在因素，尤其是其高表達(dá)的患者可以從相關(guān)治療中獲益更多[8]。我們將進(jìn)一步總結(jié)EGFR突變對PD-L1表達(dá)影響的基礎(chǔ)及臨床研究，并對其結(jié)果存在差異的原因進(jìn)行簡單探討，希望可以對相關(guān)研究及PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用提供有效的建議及指導(dǎo)。

1 EGFR突變導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)相關(guān)研究

1.1 基礎(chǔ)研究 2014年，Azuma團(tuán)隊(duì)[9]對14種人NSCLC細(xì)胞系（PC9、HCC827、NCI-H1975、QG56、1-87、 H1299、H2122、H322、H460、LK2、LK87、H23、A549、H157）進(jìn)行流式細(xì)胞分析技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變的細(xì)胞系PD-L1表達(dá)明顯高于EGFR野生型細(xì)胞系（P=0.023），且EGFR突變型細(xì)胞系HCC827、PC-9、H1975可以檢測到EGFR高水平的磷酸化作用（表1）。為了探索EGFR通路對PD-L1表達(dá)的影響，研究者進(jìn)一步對EGFR突變細(xì)胞系……