精準醫(yī)療下的影像組學與人工智能

葉心然 伍君子 葉 斌 聶 唯*

1 中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院 湖南長沙 410078 2 中南大學湘雅三醫(yī)院放射科 湖南長沙 410013

隨著基因組測序、大數(shù)據(jù)、人工智能等一系列科學技術(shù)的發(fā)展，近二十多年來對病灶的診斷及治療水平已經(jīng)可以精確到毫米級，醫(yī)學界正醞釀著一場顛覆性的突破。2015年美國提出了“精準醫(yī)療計劃”（the precision medicine initiative）的概念，以期從分子和基因水平剖析疾病的發(fā)生發(fā)展機理，準確尋找病因及治療靶點，達到優(yōu)化治療效果并減少副作用的目的，真正實現(xiàn)個體化治療。影像醫(yī)學作為循證醫(yī)學的重要數(shù)據(jù)來源，占據(jù)了醫(yī)院90%的數(shù)字化信息容量[1]，是實現(xiàn)精準醫(yī)療的的基礎(chǔ)，面臨著更多的機遇和挑戰(zhàn)。影像組學及人工智能將通過彼此的交叉融合進一步促進和實現(xiàn)精準影像醫(yī)學的發(fā)展。

1 影像基因組學和影像組學

基因組學、蛋白組學、生命組學等一系列組學技術(shù)與生物信息技術(shù)的成熟，促進了基因型數(shù)據(jù)和表型數(shù)據(jù)的融合，通過數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，能幫助我們進一步認識疾病表型特征與基因多態(tài)性及基因活動之間的關(guān)系，更好的理解生命科學的本質(zhì)[2]。在這一融合過程中產(chǎn)生的影像基因組學和影像組學更是生命組學發(fā)展的先行者之一，指引著影像醫(yī)學從結(jié)構(gòu)水平到分子水平、從靜態(tài)觀察到動態(tài)觀察的轉(zhuǎn)變，并結(jié)合了影像醫(yī)學無創(chuàng)、高分辨率及可以活體動態(tài)觀察的優(yōu)勢，成為了精準醫(yī)療領(lǐng)域不可或缺的一部分。

1.1 影像基因組學

2000年開始陸續(xù)有科學家從事基因數(shù)據(jù)和影像數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析研究，2002年《RadiotherOncol》雜志首次提出了“Radiogenomics”這個名詞，經(jīng)過一系列學者的研究完善，最終將其定義為一種建立在全基因組水平的基因表達譜特征同放射影像學特征間相互關(guān)聯(lián)的新技術(shù)。其優(yōu)勢主要在于：既能發(fā)揮基因組學、蛋白組學對于疾病分子水平（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組等）的早期診斷優(yōu)勢，又具有分子影像學非侵入式診斷、動態(tài)采集、全面反映的特點，從而實現(xiàn)無創(chuàng)精準診斷；同時，通過建立影像特征與基因特征間的映射關(guān)系，只用少量影像特征的組合也可重建大部分基因表達圖案，可作為基因檢測的成像替代物；尋找腫瘤診斷的特異性的生物標志物和潛在基因治療靶點，加速新藥研發(fā)，實現(xiàn)個性化精準治療。

2011年，Zinn[3]等發(fā)表了第1 篇影像基因組學論文，受到研究者們的極大關(guān)注。該研究通過膠質(zhì)瘤瘤周MRI-FLAIR 差異區(qū)基因表達對比，無創(chuàng)篩查出了與生存及細胞侵襲度高度相關(guān)的POSTN 與miRNA-219 的基因組靶標。2016年在新版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類中，基于異檸檬酸脫氫酶（IDH）、06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）、TERT、1p19qdeletion 及p53 分子標記對膠質(zhì)瘤的預后、治療反應及并發(fā)癥等的影響研究，首次拓展了腫瘤分子表型的分類方式。近年來，影像基因組學在腫瘤（乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、肝癌、皮膚癌等）和精神疾病（阿爾茲海默病、癲癇等）等復雜疾病的研究領(lǐng)域的報道數(shù)量與日俱增。目前乳腺癌影像基因組學研究的成像及治療靶點主要為常用生物學標志物（ER、PR、Ki-67、HER2、血管內(nèi)皮生長因子受體-2、整合素V3 等）。另外基于MR 圖像的熵值、像素強度分布、背景實質(zhì)增強等紋理的定量分析來探索、驗證乳腺癌分子亞型的研究也具有巨大的潛在臨床價值。較傳統(tǒng)免疫組化，影像基因組學活體無創(chuàng)、高效早期定性腫瘤分子類型、篩選內(nèi)分泌治療藥物、預測靶向療效及遠處轉(zhuǎn)移的可行性成為近年腫瘤精準治療領(lǐng)域的研究熱點。

1.2 影像組學

經(jīng)2012年荷蘭學者Lambin P[4]首次提出、2014年Mitra 完整表述[5]影像組學（Radiomics）是“高通量、自動地從放射影像如CT、PET、MRI 的圖像中分析大量定量的影像數(shù)據(jù)，提取它們的特征”以來，影像組學勢如破竹的發(fā)展趨勢給我們帶來了巨大的震撼。2017年，Lambin 等[6]提出的影像組學量化評估標準更是將影像組學的臨床應用推動了一大步，具有劃時代意義。與以往傳統(tǒng)的影像學僅對圖像進行單純的視覺分析不同，影像組學能利用先進的圖像分析方法及多模態(tài)成像融合技術(shù)的優(yōu)勢深入發(fā)掘更多維度的數(shù)據(jù)信息，并與患者的其他信息相結(jié)合，為臨床提供更多元化的數(shù)據(jù)，有效的提高了診斷的精確性與特異性。如定量磁共振能利用偽隨機采集參數(shù)技術(shù)，收集不同組織中產(chǎn)生的信號，并與腫瘤的異質(zhì)性表達譜相匹配，從而獲得具有特有的信號特征—“磁共振指紋”，能對腫瘤內(nèi)部不同物質(zhì)的特性進行精確分析。在功能磁共振領(lǐng)域，影像組學也獲得了長足的發(fā)展。在認知障礙(MCI)向阿爾茲海默(AD)的疾病轉(zhuǎn)換中，大量研究根據(jù)AD 患者神經(jīng)病理學、生理學與影像學（結(jié)構(gòu)MRI 網(wǎng)絡(luò)、DTI 網(wǎng)絡(luò)及靜息態(tài)fMRI 網(wǎng)絡(luò)）的關(guān)聯(lián)，在體素與腦連接組學水平提出了AD 默認網(wǎng)絡(luò)部分核心功能腦區(qū)的退化及補償激活機制。

影像基因組學雖極大的推進了精準醫(yī)療的發(fā)展，但因案例樣本量小、基因分析模塊與影像特征不匹配、功能MRI 序列的非常規(guī)性等局限性因素，使其尚處于起步階段。應運而生的影像組學，融入了人工智能技術(shù)，更側(cè)重于如何自動化、高通量的將海量醫(yī)學影像特征量化為具有高分辨率的、可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)，并通過與云平臺存儲數(shù)據(jù)中其他復雜的生物學信息、臨床信息進行相關(guān)度及整合分析，獲得更多、更精準的信息，使得影像數(shù)據(jù)向臨床決策轉(zhuǎn)化成為可能。

2 人工智能

上世紀50年代，人工智能（artificial intelligence, AI）作為一種模擬、開發(fā)、延伸和拓展人類智能和潛能的理論技術(shù)及應用系統(tǒng)的多學科新型信息技術(shù)科學悄然興起。區(qū)別于早期醫(yī)學AI 以模型分割、分類、檢查病灶為主的圖像識別，以多種目標算法（多層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、支持向量機、隨機森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊邏輯、K 最近鄰算法等）驅(qū)動為主的大數(shù)據(jù)深度學習功能是當前AI 的研究核心點及魅力所在。其中多層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks, CNN）在深入學習圖像分割與分析中運用最為廣泛和成功，幾乎能將先前最佳計算方法的錯誤率減半。

醫(yī)學圖像分析研究界已經(jīng)注意到計算機視覺領(lǐng)域的大量成功，各種研討會、會議、期刊和特刊中關(guān)于深度學習的論文報道與日俱增。盡管深度學習的方法在定量腦MRI 中具有顯著影響，但是對于來自不同機構(gòu)和MRI 掃描儀器所獲得的腦MR 圖像的所有變化仍然缺乏有效的通用分析方法。深度學習的效能在很大程度上取決于預處理、初始化和后處理等幾個關(guān)鍵步驟，訓練數(shù)據(jù)集相對過小增加了跨數(shù)據(jù)集的實現(xiàn)難度。此外，目前的深度學習架構(gòu)多基于監(jiān)督學習，需要手動生成標注，對于大規(guī)模數(shù)據(jù)來說也是一項繁瑣的工作。因此，模擬實際數(shù)據(jù)變化、強化無監(jiān)督學習能力是加大深度學習推廣與應用的關(guān)鍵。

3 人工智能與影像組學的聯(lián)合新應用

目前人工智能技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域的普及和發(fā)展應用主要有醫(yī)學成像（AI 影像學、病理學輔助診斷、智能組學放療）、智能機器人、指南規(guī)范、生物信息學、靶劑開發(fā)、醫(yī)學管理及教育模式的更新等，初步展現(xiàn)了智能醫(yī)學的巨大優(yōu)勢和拓展前景。其中人工智能和影像組學的結(jié)合最為廣泛與成熟，人工智能既是實現(xiàn)影像組學的技術(shù)手段，也在響應影像組學發(fā)展需求的過程中獲得了不斷的提升和完善，由此產(chǎn)生的影像智能新模式也在其他多領(lǐng)域中得以運用。

3.1 PACS-人工智能輔助診斷集成系統(tǒng)

是指通過數(shù)據(jù)采集、圖像標注及預處理、圖層智能分割與預判斷、特征識別分析等技術(shù)，并通過多種目標影像的算法實現(xiàn)計算機深度學習，模型效能驗證，最終完成病灶區(qū)域識別和病情病種分類的智能診斷模式[7]。

3.2 智能組學放療

在病灶區(qū)生命組學和影像組學的整合信息基礎(chǔ)上，通過數(shù)字分身及混合現(xiàn)實技術(shù)生成全息靶區(qū)，實現(xiàn)不同于傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)性靶區(qū)的智能組學放療，為腫瘤的精確診斷和精準治療提供了有力的技術(shù)支持。四維計算機斷層掃描(4 Dimensional Computed Tomography,4DCT)技術(shù)使用微分同胚的Demons 形變配準算法獲取不同呼吸節(jié)點通氣功能圖，能減少腫瘤患者治療過程中因呼吸運動造成靶區(qū)位置、形狀和大小變化進而導致腫瘤靶區(qū)的漏照射和危及器官的過照射，提高治療精準率、減少放療并發(fā)癥。

3.3 新型人工智能影像教育體系

AI 影像云數(shù)據(jù)中實時更新的優(yōu)質(zhì)圖片資源及臨床影像技術(shù)，給醫(yī)學影像教育帶來巨大的變革。主要包括智能教育系統(tǒng)（由專家模塊、學生模塊、教學模塊和智能接口組成）、智能化考試系統(tǒng)、智能教學代理、虛擬現(xiàn)實教學四部分。通過與患者的影像組學數(shù)據(jù)信息結(jié)合，可形成交互式、自主性、精準化的學習模式，確實提高醫(yī)學生及醫(yī)療工作者的學習效率及相關(guān)臨床知識的實踐適用性。

雖然成像序列及分析技術(shù)的多元化、AI效能臨床驗證不充分、AI 結(jié)論法規(guī)歸責問題和云平臺醫(yī)療大數(shù)據(jù)開放共享帶來的信息安全等問題，給影像組學及人工智能影像的全面、規(guī)范化臨床應用帶來了難點和挑戰(zhàn)。但作為智能醫(yī)療——人機協(xié)同新型精準醫(yī)學診療體系的重要基礎(chǔ)組成部分，智能醫(yī)學影像在實現(xiàn)精準診斷、建立我國精準醫(yī)學本體知識庫、提高醫(yī)療機構(gòu)運轉(zhuǎn)效率、優(yōu)化醫(yī)療資源配置、為臨床決策提供循證學基礎(chǔ)中起著舉足輕重的作用價值及看好的發(fā)展前景。