核苷類藥物聯合中藥治療乙型肝炎肝硬化研究進展

楊 凡

欽州市第一人民醫院藥學部 廣西欽州 535000

乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）感染引起的一種肝臟病變，具有傳染性強、危害性大且治療難度高的特點，若治療不及時或治療不當將進一步發展為肝硬化及肝細胞癌，對患者的生命健康造成嚴重威脅。核苷類藥物作為臨床治療最常用的藥物之一，具有抗病毒作用強、安全性較高的優勢，但其缺陷在于療程不固定、藥效不夠持久，長期使用可導致耐藥性發生，易發生病毒耐藥、停藥后易復發等的缺點，因此在使用過程中受到一定限制。中藥（中成藥）盡管在抗病毒方面不及苷類西藥明顯，但從人體整體角度出發，更加重視機體的綜合調節，可在增強療效的同時進一步調節機體免疫功能，增強了患者對苷類西藥的耐受程度，且中藥（中成藥）本身耐藥率較低。

1 核苷類與中藥（中成藥）治療肝炎肝硬化的特點

1.1 核苷類藥物

核苷類抗病毒藥物品種繁多，結構多樣，主要以破壞病毒轉錄，干擾或終止病毒核酸的合成為目的，使HBV 的復制作用延緩并逆轉肝纖維化發展達到降低肝硬化、肝癌及相關并發癥的發生。但其不足在于長期使用可導致HBV 發生耐藥從而影響治療效果。第一代藥物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等，但藥物靶向性較差，需要大劑量使用，且患者不良反應較多。第二代藥物主要以阿德福韋酯與替諾福韋酯為主，靶向性較高，藥物使用劑量較小且肝外濃度低，對臟器的損傷較小，因此目前臨床應用較多。

1.2 中藥（中成藥）類

HBV 在中醫中屬于“疫毒”范疇，由于機體外感疫毒外邪導致正邪交爭，病位在肝，天長日久導致正虛邪盛，氣血陰陽發生逆亂；淤、積、虛、損、水作為病理產物共同導致疾病虛實夾雜，本虛標實。祖國醫藥以“辨證論治”“整體思想”為理論指導，根據“證同則治同，證異則治異”的原則因證施治。臨床醫家多認為肝硬化肝炎的病機與“淤”“毒”“濕”有關，因此治療與用藥方面多以活血化瘀、清熱解毒燥濕、驅邪扶正益氣為治則。雖然中醫中藥優點是作用機理全面，具有抗病毒、調節免疫、抗炎抗肝纖維化等多重作用，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比。

2 核苷類藥物聯合中成藥治療

經過多年廣泛的臨床研究與試驗證實，將中藥與西藥共同聯合對肝炎肝硬化共同治療可獲得“1+1＞2”的效果，可獲得中藥七情配伍中“相須為用”的效果[1-2]。

2.1 拉米夫定聯合中藥（中成藥）治療

作為二脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥物，其作用位點在HBVDNA 聚合酶上，通過與三磷酸脫氧胞苷競爭終止乙肝病毒DNA 鏈的延伸以及乙肝病毒的復制達到抑制乙肝病毒的目的[3]。國內研究人員[4]將100 例乙型肝炎肝硬化患者隨機分為對照組與觀察組，分別給予拉米夫定單獨應用及聯合大黃蟄蟲丸共同治療。觀察指標包括血清肝纖維化標志物、肝功能、B 超門靜脈主干及脾厚度等；結果顯示，聯合大黃蟄蟲丸與拉米夫定共同治療可發揮對抗纖維化、保護肝細胞及降酶的作用；同時還可促進黃疸消退，幫助腫大的脾臟縮小并改善ALT 指標。劉起赟[5]提出苦參素聯合拉米夫定治療肝硬化較單一應用拉米夫定效果更為顯著，可最大程度的延長患者生存時間。

2.2 恩替卡韋與中藥（中成藥）治療

藥物作用機制在于選擇性抑制HBV-DNA 聚合酶并對病毒DNA復制的起始、逆轉錄負鏈的延長具有抑制作用[6]；可對共價閉合環DNA 有直接的抑制作用，長期應用耐藥率較低[7]。張進、楊紅潔等人[8-9]對50 例患者聯合恩替卡韋與肝爽顆粒共同治療后發現，聯合用藥對失代償性乙型肝炎肝硬化具有較好的效果。孫靜等人[10]使用健脾的中藥（中成藥）聯合恩替卡韋對失代償期乙肝肝硬化患者進行治療，較對照組可更好的改善患者上腹腹痛、疲乏、苔膩等臨床癥狀。游長勝等人[11]使用中藥方劑聯合恩替卡韋對乙肝肝硬化患者進行治療后觀察發現，治療6 個月后患者血清轉氨酶及肝功能指標較治療前獲得顯著改善；生化指標改善程度及HBV-DNA 下降程度顯著，提示聯合中藥治療可在改善患者癥狀的同時抑制乙肝病毒的復制能力，患者耐受程度較好。

2.3 替比夫定聯合（中成藥）治療

替比夫定作為人工合成的胸腺嘧啶苷類藥物可通過吸收后被細胞激酶磷酸化轉換為三磷酸替比夫定，終止乙肝病毒DNA 鏈的延長抑制乙肝病毒DNA 的復制[12-13]。該藥物就治療效果與安全性來說較拉米夫定更有優勢，患者谷丙轉氨酶復常率及肝組織學應答率、乙肝病毒DNA 抑制率均顯著增高，耐藥性更低。劉亞輝等人[14]將該藥物與復方鱉甲軟肝片（鱉甲、赤芍、三七、當歸、黨參、黃芪等）聯合使用后發現患者血清學肝纖維化指標得到顯著改善且癥狀得到有效緩解。

2.4 阿德福韋酯（AVD）與中藥

AD 是腺嘌呤酸酯類化合物，藥物的抗病毒機制為通過口服吸收后可被水解為阿德福韋，之后又被磷酸酯化變成阿德福韋二膦酸酯，與腺苷酸參與乙肝病毒NDA 聚合酶部位并終止乙肝病毒NDA 新生鏈的合成，抑制乙肝病毒NDA 的復制[15-16]。臨床研究發現，該藥物可降低乙肝病毒NDA 水平并提高乙型肝炎E 抗原的血清學轉換率，改善肝功能，預防肝組織炎性壞死及纖維化，但部分患者用藥后可能出現ALT 水平不穩定，可能是由于藥物肝內濃度相對較高，對肝臟造成直接毒性有關[17]。何榆梅[18]通過對60例肝炎肝硬化患者分為兩組并分別給予AVD 和聯合六味五靈片治療，結果發現聯合用藥組患者血清肝纖維化指標顯著減低，不適癥狀獲得改善，臨床療效較好。曹亞昭等人[19]使用扶正軟肝丸聯合AVD 對乙肝代償期肝硬化治療后顯示，患者肝纖維化指標獲得顯著改善，脾臟厚度減輕，門靜脈與脾靜脈寬度也顯著減少。

乙型肝炎肝硬化目前尚無徹底治愈的有效方法。祖國傳統醫學與現代醫學對疾病的治療均具有優缺點，中醫治療可發揮扶正祛邪益氣、調理肝脾功能且副作用低的優勢；但由于疾病致病機制復雜，辯證標準較難統一，對方藥的研究多停留在益氣活血化瘀方面，未能進一步探清疾病的機制，因此仍需進一步研究。另外，中醫藥治療肝炎肝硬化的療效評價標準與相關指標體系仍未科學化與標準化，復方制劑由多種藥物組成，其作用具有多靶點、多層次的特點，對中藥復方的有效活性成分及作用機制難以完全闡明[20]。核苷酸類藥物盡管能夠抑制HBV 的復制，減輕肝損傷并延緩疾病進一步發展，但副作用明顯，遠期療效欠佳，易產生耐藥性。中醫中藥優點是作用機理全面，具有抗病毒、調節免疫、抗炎抗肝纖維化等多重作用，主要適用癥狀明顯的患者、乙肝病毒攜帶者、慢性輕度乙型肝炎，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比。“病證結合”是中西醫結合治療的核心內容，應充分發揮中藥（中成藥）的特色，在全方位解析疾病的前提下，系統的融合中醫辨證論治與西醫對癥治療理論，聯合應用進行多途徑、多層次的調控控制病情進一步發展。現在臨床上常采用中藥（中成藥）聯合抗病毒類藥物治療的慢性乙肝患者、乙肝后肝硬化、合并肝癌的患者。

中藥聯合核苷（酸）藥物治療肝炎肝硬化的過程中仍有部分需要解決的問題，如聯合用藥的療效及成本均需進一步探討；另外，聯合用藥治療肝炎肝硬化的停藥標準及生物學標志仍有待確定。相信隨著臨床對肝炎肝硬化發病機制研究的進一步深入，實現對患者進行個性化精準治療必然將受到臨床的廣泛應用與認同，肝炎肝硬化這一難題也終將被攻克。