前哨淋巴結陰性乳腺癌病人腋窩低位淋巴結清掃

溫 濤，方 珍， 王 科，佘秋熳， 鄭晶燕，黃凱明， 施 勇

（溫州醫科大學附屬第六醫院麗水學院第一附屬醫院 麗水市人民醫院甲狀腺乳腺外科乳腺疾病診治中心，浙江 麗水 323000）

乳腺癌前哨淋巴結活檢手術 （sentinel lymph node biopsy,SLNB）日趨成熟。SLN陰性病人無需進一步行腋窩淋巴結清掃，已成共識[1-4]。但腋窩淋巴結存在“跳躍轉移”以及“轉移個體化”現象[5]，導致SLN陰性而腋窩淋巴結轉移情況的發生。臨床上低估病理分期，降低治療強度，影響此類病人的預后。本研究對腋窩低位淋巴結解剖區域進行邊界劃分，收集718例接受單純乳房切除同時SLN陰性的病人，術后均送檢腋窩低位淋巴脂肪組織，分析其臨床病理特征，探討腋窩低位淋巴結清掃的必要性和安全性。

資料與方法

ER-、PR-、HER2+。 ④三陰型：ER-、PR-、HER2-[9]。腫瘤部位分為外上、外下、內下、內上、乳頭乳暈區5個區域。

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年1月麗水市人民醫院甲狀腺乳腺外科乳腺疾病診治中心及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科乳腺疾病診治中心行單純乳房切除同時SLN陰性的718例女性病人，均進一步行腋窩低位淋巴結清掃術。平均年齡（57.1±12.2）（27~91）歲。病人穿刺病理或活檢病理檢查均證實為浸潤性乳腺癌。不包括：初診T4或Ⅳ期乳腺癌；接受新輔助治療；術前穿刺證實腋窩淋巴結轉移。

二、研究方法

（一）腋窩SLNB

SLNB采用1%亞甲藍作為示蹤劑，注射用生理鹽水1∶1稀釋至0.5%。術前5~10 min將亞甲藍稀釋液4 mL注射于病人乳暈區3、6、9及12點位皮下，并行局部按摩。術中摘除藍染淋巴結、藍染淋巴管進入的淋巴結及局部觸診質硬可疑的淋巴結，作為SLN送快速冷凍病理檢查。SLN快速冷凍病理檢查結果陰性的病例，進一步行單純乳房切除后加腋窩低位淋巴結清掃術[6-8]。

（二）腋窩低位淋巴結清掃

內至前鋸肌外側緣，外至背闊肌前緣，自第2肋間臂神經起，由上而下分離解剖。仔細解剖腋窩低位淋巴結區域。注意區域的筋膜與層次，保護第2肋間臂神經，完整地剝離腋窩低位淋巴脂肪組織（見圖1）。切除標本送檢常規石蠟切片及HE染色檢查。

（三）數據收集

采集病人的年齡、體質量指數、初潮年齡、月經狀態、腫瘤部位、腋窩淋巴結觸及情況、腫瘤直徑、病理類型、組織學分級。記錄脈管癌栓、神經侵犯、雌激素受體 （estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、HER2、Ki67 表達、分子分型、SLNB數目、腋窩低位淋巴結數目、腋窩低位淋巴結轉移數目。采用2013年St Gallen國際乳腺癌專家共識分子分型標準。①Luminal A型：ER+、PR+、HER2-，Ki67低表達（＜14%）。 ②Luminal B 型分為：a.HER2 陰性型，ER+、PR+、HER2-，Ki67 高表 達 （≥14%）；b.HER2 陽 性 型 ，ER+、PR+、HER2+，不論Ki67表達水平。③HER2過表達型：

圖1 腋窩低位淋巴結清掃邊界

三、統計學方法

采用SPSS 25.0進行數據統計分析。采用頻率和百分比描述計數資料。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗行單因素分析。樣本量n＜40或理論頻數T＜1時采用Fisher精確檢驗。多因素Logistic模型行回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、SLN陰性病人的腋窩低位淋巴結轉移

本研究718例乳腺癌病人行單純乳房切除+SLNB。病人均清掃腋窩低位淋巴脂肪組織和常規病理檢查。SLN檢出率95.7%（687/718），平均檢出（3.8±2.2）（0~15）枚，術中快速冷凍病理檢查結果均陰性。腋窩低位淋巴結檢出率95.5%（686/718），平均檢出腋窩低位淋巴結（9.4±5.7）（0~21）枚。 其中腋窩低位淋巴結轉移40例（5.6%），陰性678例（94.4%）。腋窩低位淋巴結轉移病人中，1枚轉移22例（55%），2 枚轉移11例（27.5%），≥3枚轉移7例（17.5）。

二、腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析

研究發現腋窩低位淋巴結轉移與腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、HER2、分子分型顯著相關。腋窩淋巴結不可觸及與可觸及的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為4.3%、17.4%，P＜0.001。 SLNB 數目為≤2、3～4、≥5 枚的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為9.6%、3.8%、4.1%，P=0.011。脈管癌栓陰性與陽性的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為4.7%、17.0%，P＜0.001。神經侵犯陰性和陽性的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為5.1%、18.5%，P=0.003。HER2陰性和陽性的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為4.3%、9.0%，P=0.016。 分子分型為 Luminal A、Luminal B（HER2陰性）、Luminal B（HER2 陽性）、HER2 過表達、三陰型的病人轉移率分別為 6.6%、3.8%、11.3%、6.5%、2.3%，P=0.038。乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析見表1。

表1 乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析（n=718）

續表1 乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析（n=718）

三、腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的多因素分析

選取單因素分析中差異有統計學意義的6個變量進行多因素Logistic分析，包括腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、HER2和分子分型。結果顯示，腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯和分子分型具有統計學意義（P＜0.05）。乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的多因素分析見表2。

表2 乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的多因素分析（n=718）

四、腋窩低位淋巴結清掃發生的并發癥與術后隨訪

腋窩低位淋巴結清掃病人術后恢復可，切口Ⅰ期愈合，均在術后1~2周拔出引流管。中位隨訪27.9個月，上肢淋巴水腫5例（0.7%）。無上肢功能障礙發生。上臂內側及腋部皮膚感覺正常，均未出現局部皮膚麻木、感覺障礙等情況。14例病人出現復發或轉移，其中胸壁復發4例，骨轉移4例，肝轉移2例，對側乳腺轉移4例，均未死亡。5例病人出現除乳腺癌外第二原發惡性腫瘤。3例病人死亡，死因均為心腦血管意外。

討 論

乳腺癌手術方式經歷了從傳統根治術到擴大根治術、改良根治術、單純切除及保乳術的轉變，目前已逐漸轉向微創精準醫療模式。腋窩淋巴結作為乳腺癌病人預后的重要因素之一[10]，其處理方式也隨之發生改變。SLNB目前已成為腋窩淋巴結陰性早期乳腺癌病人腋窩處理的金標準[4，11]。Z0011臨床試驗研究（ACOSOG）結果顯示，對于 cT1-2N0、SLN 1~2枚轉移的乳腺癌病人，接受保乳手術和術后放療，SLNB組與腋窩淋巴結清掃組相比較，其局部復發率、無病生存率、總生存率差異無統計學意義[9，12-13]。SLN是原發腫瘤引流區域的特殊淋巴結，是原發腫瘤發生淋巴結轉移必經的第一站淋巴結。SLN作為阻止腫瘤細胞從淋巴道擴散的屏障，其臨床意義已受到重視[10]。但腋窩淋巴結轉移仍存在“跳躍轉移”以及“轉移個體化”現象，導致SLN假陰性的發生。本研究SLN陰性而腋窩低位淋巴結轉移的病人40例，轉移率 5.6%（40/718），與國內、外報道的平均水平（5%~7%）[14-15]一致。

若根據術中SLN結果決定是否施行腋窩淋巴結清掃，則可能低估了腋窩分期，降低治療強度，勢必影響此類病人的預后。腋窩淋巴結清掃雖能準確評估腋窩淋巴結狀態，但術后并發癥發生較多，如上肢淋巴水腫、局部疼痛、肩關節活動受限等[16-17]。腋窩清掃范圍越大，并發癥發生率越高[18]。腋窩低位淋巴結清掃既能彌補SLN假陰性帶來的低估后果，又能有效避免因不必要腋窩清掃而出現的相關并發癥。然而腋窩低位淋巴結的解剖區域目前尚未明確劃分，且腋窩低位淋巴結清掃的安全性和必要性目前也無明確證據。

由于腋窩淋巴結轉移存在“跳躍轉移”以及“轉移個體化”現象[5]，SLN必然存在假陰性的可能。本研究納入718例女性病人，SLN假陰性率為5.6%（40/718）。若根據術中SLN陰性結果而未進一步行腋窩淋巴結清掃，則由于未準確評估腋窩淋巴結狀態，可能導致臨床治療決策偏差。本研究單因素分析發現腋窩低位淋巴結轉移與腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、HER2、分子分型顯著相關。術前腋窩淋巴結可觸及時，腋窩低位淋巴結轉移率顯著增加（P＜0.001）。存在脈管癌栓，明顯增加腋窩低位淋巴結轉移率（P＜0.001）。神經侵犯亦明顯增加腋窩低位淋巴結轉移率 （P=0.003）。HER2陽性病人的腋窩低位淋巴結轉移率明顯增加（P=0.016）。分子分型為HER2過表達型病人的腋窩低位淋巴結轉移率明顯增加 （P=0.038）。多因素分析發現，腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、分子分型為HER2過表達型是腋窩低位淋巴結轉移的獨立危險因素。對于有以上5類高危因素的病人，在SLN陰性的情況下進一步行腋窩低位淋巴結清掃完全必要。

上肢淋巴水腫的發生跟手術時逆向腋窩淋巴結示蹤劑（axillary reverse mapping,ARM）顯示的引流上肢淋巴液的淋巴結清掃相關[19]，而ARM淋巴結位置基本位于腋靜脈下方、第2肋間臂神經上方[20]。本研究將腋窩低位淋巴結解剖區域邊界定義為：上緣為第2肋間臂神經，內側為前鋸肌外側緣，外側至背闊肌前緣。本研究術后中位隨訪27.9個月，上肢淋巴水腫5例，發生率0.7%（5/718），有效地保留ARM淋巴結，顯著降低上肢淋巴水腫發生率。由于術中有效地保留第2肋間臂神經，病人術后上肢內側皮膚感覺功能正常，無局部皮膚麻木和感覺障礙等。術后切口均Ⅰ期愈合，均在術后1~2周拔除引流管。拔管時間未明顯延長。所以，對SLN陰性的病人進行腋窩低位淋巴結清掃是安全的。

行單純乳房切除且SLN陰性的病人，5.6%存在腋窩低位淋巴結轉移。對于術前腋窩淋巴結可觸及、SLNB數目≤2枚、存在脈管癌栓、神經侵犯或分子分型為HER2過表達型的病人，在SLN陰性時建議進一步行腋窩低位淋巴結清掃術。本研究為回顧性，尚需前瞻性多中心臨床研究，驗證腋窩低位淋巴結轉移的高危因素與遠期復發及生存之間的關系。

部分數據來源：上海交通大學乳腺癌數據庫（Shanghai Jiaotong University Breast Cancer Database,SJTUBCDB）。

致謝：感謝上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科乳腺疾病診治中心團隊提供的數據支持；感謝上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科乳腺疾病診治中心沈坤煒、陳小松對本研究提供的幫助及支持。