激素受體陽性乳腺癌延長內分泌治療的共識和爭議

李 帥 綜述 陳小松， 沈坤煒 審校

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

70%的乳腺癌激素受體（hormone receptor,HR）陽性。內分泌治療是HR陽性乳腺癌病人術后輔助治療的重要手段[1]。5年他莫昔芬治療可使HR陽性乳腺癌病人術后15年復發率降低13.2%、死亡率降低9.2%，復發和死亡風險分別降低39%和30%[2]。對于絕經后病人，相比于5年他莫昔芬治療，5年芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors,AI）治療可使乳腺癌術后10年復發率和死亡率進一步降低3.6%和2.1%，復發和死亡風險分別降低30%和15%[3]。

2017年，EBCTCG基于88個臨床試驗、62 923例雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性早期乳腺癌病人的薈萃分析顯示，完成5年他莫昔芬治療的病人，乳腺癌復發風險持續至術后20年[4]。累計遠處復發風險與腫瘤大小和淋巴結侵犯狀態相關。在腫瘤直徑＜2 cm的病人中，淋巴結陰性、1～3枚淋巴結陽性和4～9枚淋巴結陽性的病人術后20年累計復發風險分別為13%、20%和34%。在腫瘤直徑＞2 cm的病人中，術后20年的復發風險分別是19%、26%和41%。

如何進一步降低完成5年內分泌治療的HR陽性乳腺癌病人的遠期復發風險，是臨床醫師亟需解決的問題。近年來，延長內分泌治療逐漸被臨床醫師接受和應用。但對于哪些病人需延長治療，以及延長治療的最佳時間，仍存在較多爭議。因此，筆者將結合延長內分泌治療相關的臨床試驗，對延長內分泌治療病人的選擇，以及臨床病理因素和多基因陣列，指導延長內分泌治療的價值作一綜述。

完成5年他莫昔芬治療后的延長他莫昔芬治療

ASCO指南對完成5年他莫昔芬治療的絕經前病人，推薦繼續進行5年他莫昔芬治療[5]。主要依據是2013年發表于Lancet的ATLAS研究以及2013年發表于J Clin Oncol的aTTom研究（見表1）。ATLAS研究證實，5年他莫昔芬治療延長至10年可進一步降低乳腺癌復發 [RR：0.84(0.76～0.94)，P=0.002]和死亡風險[RR：0.87(0.78～0.97)，P=0.01][6]。 與5年他莫昔芬治療相比，10年他莫昔芬治療可使乳腺癌術后15年復發率和死亡率分別降低3.7%和2.8%。aTTom研究顯示，5年他莫昔芬治療延長至10年可進一步降低乳腺癌復發風險[7]。

與ATLAS研究和aTTom研究的結果不同，ECOG、Scottish和NSABP B14等研究顯示，5年他莫昔芬治療延長至10年未能進一步減少乳腺癌復發和死亡風險[8-10]。基于上述5個臨床試驗的薈萃分析顯示，在未選擇的病人中，延長他莫昔芬治療不能進一步降低乳腺癌復發 [OR：0.89（0.76～1.05），P=0.17]和死亡風險[OR：0.99（0.84～1.16），P=0.88][11]。根據淋巴結狀態的亞組分析顯示，僅淋巴結陽性的病人可從延長他莫昔芬治療中獲益[OR：0.76（0.63～0.92）]，淋巴結陰性的病人無顯著獲益[OR：0.93（0.76～1.14）]。 ATLAS 研究入組的病人48%為淋巴結陽性，NSABP B14研究入組的病人全為淋巴結陰性，提示NSABP B14研究入組病人的復發風險低于ATLAS研究的病人[6,10]。

延長他莫昔芬療程的同時伴隨他莫昔芬相關不良反應的增加。ATLAS研究延長他莫昔芬組子宮內膜癌[RR：1.74（1.30～2.34），P=0.000 2]和肺栓塞[RR：1.87（1.13～3.07），P=0.01]的風險均高于對照組[6]。同樣，NSABP B14研究延長他莫昔芬組子宮內膜癌風險增加[RR：2.0（0.7～6.6）][10]。

基于以上結果，完成5年他莫昔芬治療的淋巴結陽性病人可考慮延長5年他莫昔芬治療。低危病人從延長他莫昔芬治療中獲益小，且不良反應風險升高。因此5年他莫昔芬治療是低危病人的首選方案。不同的研究對低危的定義不同。目前臨床上常以腫瘤直徑＜2 cm、腫瘤分級Ⅰ級、Ki67低表達、HER2陰性、淋巴結陰性為標準。2019年ASCO會議公布的Trans-aTTom研究顯示，除臨床病理因素，乳腺癌指數（breast cancer index,BCI）能預測完成5年他莫昔芬治療的病人延長他莫昔芬治療的獲益[12]。綜合分析，對于高危病人，延長5年他莫昔芬治療可使乳腺癌術后10年復發率降低10.2%[HR：0.35（0.15～0.86），P=0.027]，低危病人則無明顯獲益[OR：1.07（0.69～1.65），P=0.768]。

完成5年他莫昔芬治療后的延長AI治療

對于完成5年他莫昔芬治療的絕經后病人，目前較一致的觀點是繼續5年AI治療[5,13-14]，主要依據是MA.17、ABCSG 6a和NSABP B33等研究（見表2）。

MA.17研究的早期分析顯示，與5年他莫昔芬治療相比，延長5年來曲唑治療可改善無病生存期（DFS）[HR：0.58（0.45～0.76），P＜0.001]和無遠處復發生存期（DDFS）[HR：0.60（0.43～0.84），P=0.002]。 乳腺癌術后 9 年無病生存率和無遠處復發生存率分別提高了4.6%和2.9%[15]。MA.17研究揭盲后，對照組60%的病人接受來曲唑治療。經過5.3年隨訪，這部分病人的 DFS[HR：0.37（0.23～0.61），P＜0.000 1]和 DDFS[HR：0.39（0.20～0.74），P＜0.004]均優于繼續接受安慰劑的病人[16]。MA.17研究結果的發表也使NSABP B33研究早期揭盲，對照組44%的病人選擇接受依西美坦治療。因此該研究未能顯示延長5年依西美坦治療在總體人群中的療效，僅＜60 歲（HR：0.53，P=0.06）、腫瘤直徑＞2 cm（HR：0.49，P=0.04）、淋巴結陽性（HR：0.50，P=0.01）或先前輔助化療（HR：0.58，P=0.05）的病人顯著獲益[17]。ABCSG 6a研究完成 5年他莫昔芬治療的病人繼續接受3年阿那曲唑治療，結果表明乳腺癌術后10年復發率和遠處復發率分別降低4.7%和3.4%[18]。2018年，SABCS報道了對12項隨機試驗的薈萃分析。結果顯示，完成5年他莫昔芬治療后的絕經病人，后續給予3～5年AI治療可使乳腺癌術后10年復發率降低3.6%，復發風險降低約 35%[RR：0.67（0.57～0.79），P＜0.01][19]。

以上結果支持，完成5年他莫昔芬治療的絕經后病人，延長3～5年AI治療，尤其對于＜60歲、腫瘤直徑＞2 cm、淋巴結陽性或存在接受化療危險因素的病人。除臨床病理因素外，基于MA.17試驗的研究顯示，BCI可作為完成5年他莫昔芬治療的病人延長AI治療獲益的預測指標。對于高危病人，延長5年AI治療可使乳腺癌術后10年復發率降低16.5%[OR：0.35(0.16～0.75)，P=0.007]，低危病人則無顯著獲益[OR：0.68(0.31～1.52)，P=0.35）][20]。

表1 完成5年他莫昔芬治療后延長他莫昔芬治療的臨床試驗

表2 完成5年他莫昔芬治療后延長AI治療的臨床試驗

完成5年含AI治療后的延長AI治療

對于完成5年含AI治療的絕經后病人，目前的觀點尚不完全統一。ASCO指南推薦淋巴結陽性的病人繼續5年AI治療，高危（T2/T3或腫瘤分級、多基因評分較高的T1c腫瘤）淋巴結陰性病人可考慮繼續5年AI治療，低危（T1a/T1b或腫瘤分級、多基因評分較低的T1c腫瘤）淋巴結陰性病人不應常規延長治療[21]。ESMO指南認為AI治療的最佳方案和療程仍未知，超過5年AI治療的獲益很小，推薦與中、高危病人討論延長治療方案[13]。NCCN指南則認為，完成5年含AI或2～3年他莫昔芬治療的病人可考慮繼續5年AI治療[14]。

MA.17R研究在先前接受4.5～6.0年他莫昔芬的絕經后病人中，評估10年AI與5年AI治療的療效（見表3）。結果顯示，延長5年來曲唑治療顯著改善病人的DFS[HR：0.66（0.48～0.91），P=0.01]。獲益主要是對側乳腺癌減少。延長5年AI治療組和對照組病人的對側乳腺癌年發病率分別為0.21%和 0.49%[HR：0.42(0.22～0.81)，P=0.000 7][22]。

NSABP B42和N SAS BC 05研究比較了延長5年AI與不延長AI治療的療效。這些研究證實，延長5年AI治療可減少乳腺癌復發風險。NSABP B42研究表明，相比于對照組，延長5年來曲唑治療顯著改善病人的無乳腺癌間期（breast cancet free interval,BCFI）[HR：0.71(0.56～0.89)，P=0.003]和 DDFS[HR：0.72(0.53～0.97)，P=0.03]。 乳腺癌術后 12 年復發率和遠處復發率分別下降了3.3%和1.9%[23]。2018年，SABCS報道了N SAS BC 05研究的結果。該研究表明，阿那曲唑療程延長至10年可以使乳腺癌術后10年DFS提高7.5%[24]。

亦有學者認為，較長的延長方案與較短的延長方案效果相似。IDEAL和ABCSG-16研究顯示，與延長2～3年AI治療相比，延長5年AI治療未能顯著改善總體人群的DFS。亞組分析也未見明顯獲益人群[25-26]。DATA研究納入1 912例完成2～3年他莫昔芬治療的病人，分別繼續6年或3年阿那曲唑治療。兩組病人的DFS差異無統計學意義[27]。亞組分析顯示，腫瘤直徑＞2 cm[HR：0.72(0.51～0.98）]、淋巴結陽性[HR：0.75(0.56～1.00）]和先前輔助化療[HR：0.68(0.49～0.92）]的病人獲益明顯。2019年ASCO會議公布了GIM4研究8年的隨訪結果。HR陽性的病人接受2～3年他莫昔芬治療后，序貫5年或2～3年來曲唑治療，DFS差異無統計學意義[28]。

2018年，SABCS報道的薈萃分析顯示，完成5年他莫昔芬序貫AI治療的絕經后病人，延長3～5年AI治療可使乳腺癌術后 10 年復發率降低 2.1%[RR：0.82（0.73～0.93），P=0.002]。對于完成5年AI治療的病人，延長3～5年AI治療僅能使乳腺癌術后 10 年復發率降低 1.2%[RR：0.76（0.61～0.95），P=0.02][19]。

延長AI治療的同時，伴隨骨相關不良反應發生率的增加。在MA.17R試驗中，延長來曲唑療程顯著增加骨質疏松（12% 比 9%，P=0.01）、骨折（14%比 9%，P=0.001）和骨痛（18%比14%，P=0.01）等不良反應的發生率[22]。此外，延長AI治療使心血管事件[OR：1.18(1.00～1.40)，P=0.05]和終止治療[OR：1.45(1.25～1.68)，P＜0.001]的發生率增加[29]。

以上結果提示，完成5年含AI治療的絕經后病人可從延長3～5年AI治療中獲益，尤其對于腫瘤直徑＞2 cm、淋巴結陽性或存在接受輔助化療高危因素的病人。低危病人的獲益小，且骨相關不良反應增加，5年AI治療或他莫昔芬序貫AI治療是低危病人的首選方案。2019年，ASCO報道的一項關于臨床治療5年后評分（CTS-5）預測ER陽性乳腺癌遠處復發風險的研究表明，CTS-5能有效預測乳腺癌晚期復發風險，低風險病人無必要延長內分泌治療療程[30-31]。

表3 完成5年含AI治療后延長AI治療的臨床試驗

HR陽性乳腺癌輔助內分泌治療的發展方向

高危病人延長內分泌治療的必要性已成為共識，但目前仍缺乏有效的預后和療效預測工具。結合臨床病理因素和多基因陣列檢測進行乳腺癌遠期復發危險分層，將為延長內分泌治療的臨床決策提供更多指導[32-33]。

乳腺癌的輔助治療主要以免疫組織化學確定的分子分型為依據。2012年，Curtis等[34]根據體細胞基因拷貝數變化將乳腺癌分為11種IntClust亞型。相比于以免疫組織化學為依據的分子分型，IntClust分型可提供更豐富的預后信息。 對于 ER 陽性/HER2陰性的病人，IntClust-1、2、6、9亞型病人的遠期復發和腫瘤相關死亡風險高于IntClust-3、7、8、4ER陽性亞型[35]。高危亞型可能從延長內分泌治療中獲益，低危亞型則無需延長內分泌治療。

此外，乳腺癌發生和發展受到一系列內在和外在因素的調控，僅阻斷ER途徑不能完全消除乳腺癌的復發。內分泌治療聯合針對 HER2、CDK4/6、PI3K、mTOR 和 PD-1/PD-L1等的靶向治療也是未來HR陽性乳腺癌內分泌治療新的方向。

總之，HR陽性乳腺癌是一種高度異質性的疾病。年齡、月經、淋巴結、腫瘤大小和等級以及分子亞型是影響病人預后和治療反應的重要因素。臨床試驗顯示，延長內分泌治療可降低HR陽性乳腺癌病人的復發和死亡風險，但目前對于哪些病人需延長治療以及延長治療的最佳時間尚未達成共識。根據臨床指標或基因檢測，對于高危且耐受良好的病人，可考慮延長內分泌治療，低危或不能耐受的病人則不應延長治療。