消癌平口服液聯(lián)合PC方案治療非小細(xì)胞肺癌及對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

谷見(jiàn)法,李艷艷,馮應(yīng)勤,易善永,劉松格,馮帆

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤科,鄭州 450007)

目前，肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，從病理分型來(lái)看，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%。由于早期癥狀不明顯，部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)為中晚期，無(wú)法手術(shù)，以化療為主要治療手段[1-2]。多數(shù)化療藥物毒性作用較大，導(dǎo)致有些患者難以耐受而不得不放棄[3]。中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，有不少對(duì)癌癥行之有效的藥物。

消癌平，以通關(guān)藤為主要成分，常用的劑型包括片劑、口服液和注射劑。有報(bào)道顯示通關(guān)藤提取物在體內(nèi)外均有明顯抗腫瘤作用，且具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能[4-5]，對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤均有肯定療效[6-8]。但相關(guān)機(jī)制研究不多。大量研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9-10]。本研究觀察了消癌平口服液聯(lián)合PC方案治療NSCLC的療效及對(duì)血清MMPs的影響，以期進(jìn)一步探討消癌平制劑抗腫瘤的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年3月至2018年11月我科收治的76例原發(fā)性NSCLC患者的病歷資料，按治療方式的不同分為對(duì)照組40例和觀察組36例。其中，對(duì)照組男22例，女18例；年齡范圍36～75歲，年齡(57.9±16.6)歲；臨床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期23例，Ⅳ期6例；病理分型：鱗癌21例，腺癌16例，鱗腺癌3例；最大腫瘤直徑(5.4±1.8)cm。觀察組男21例，女15例；年齡范圍38～76歲，年齡(56.1±12.5)歲；臨床分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期25，Ⅳ期4例；病理分型：鱗癌19例，腺癌16例，鱗腺癌1例；最大腫瘤直徑(5.6±1.4)cm。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性NSCLC，經(jīng)CT、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；有影像學(xué)可測(cè)量腫瘤病灶；骨髓及肝腎功能正常；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>60分；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并神經(jīng)、精神疾患、認(rèn)知功能障礙；體質(zhì)較差無(wú)法接受化療；合并嚴(yán)重感染等。

1.3 治療方法 對(duì)照組予PC方案，即注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：500 mg(以培美曲塞計(jì))]500 mg /m2，溶于100 mL 0.9%氯化鈉水溶液中靜滴，d1；注射用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：6 mL:30 mg)75 mg/m2，溶于500 mL 0.9%氯化鈉水溶液中靜滴，d1。PC方案前1周及給藥當(dāng)天肌注維生素B12注射液(廣東三才石岐制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1mL：1mg)，1 毫克/次；口服葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.4 mg)，1片/天，持續(xù)至培美曲塞末次給藥后21 d。PC方案前1 d、給藥當(dāng)天及給藥后1 d，給予地塞米松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.75 mg)，4片/次，2次/天。3周為1周期。治療組在此基礎(chǔ)上口服消癌平口服液(陜西楊凌科森生物制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支裝10 mL)，1支/次，2次/天。

1.4 觀察指標(biāo) (1)近期療效：2個(gè)周期后方可評(píng)價(jià)療效，根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，臨床有效率(ORR)=CR+PR，臨床控制率(DCR)=CR+PR+SD。(2)生活質(zhì)量：采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)。(3)MMPs含量：ELISA法測(cè)定血清MMP-2、MMP-7、MMP-9。(4)毒性作用：密切觀察并記錄治療過(guò)程中的毒性作用，按照RTOG標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 所有患者均完成12周以上的治療，可以評(píng)價(jià)療效。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，對(duì)照組ORR和DCR分別為2.5%和42.5%，觀察組分別為8.3%和69.4%，觀察組DCR較高。兩組等級(jí)療效資料比較，P=0.010。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：兩組比較，Uc=1.293，P=0.010;CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為穩(wěn)定，PD為進(jìn)展，臨床有效率(ORR)=CR+PR，臨床控制率(DCR)=CR+PR+SD

2.2 KPS評(píng)分比較 治療前，兩組KPS評(píng)分分別為(68.8±8.2)分和(69.3±12.3)分，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療后，兩組分別為(75.8±5.7)分和(80.3±7.0)分，均有不同程度升高(t=2.329和4.146，P<0.05)；組間比較，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 MMP-2、MMP-7、MMP-9含量比較 治療前，兩組患者血清中MMP-2、MMP-7、MMP-9含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療結(jié)束后，兩組MMP-2、MMP-7、MMP-9含量均明顯降低(P<0.05)；且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 毒性作用比較 兩組毒性作用主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，觀察組白細(xì)胞減少和乏力發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

基質(zhì)金屬蛋白酶是一個(gè)大家族，根據(jù)作用底物以及片斷的同源性，可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP共6大類。其中，MMP-2和MMP-9屬于膠原酶[11-13]，可以水解多種類型的膠原、層黏聯(lián)蛋白和彈力蛋白，通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞周圍的基底膜和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的移行、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管的生成。MMP-7屬于基質(zhì)溶解素，在MMPs中分子量最小，基質(zhì)底物較為廣泛，不但對(duì)多種細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)揮著降解的作用，并且對(duì)其他潛在形式的MMPs起著激活效應(yīng)，其含量高低與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[14]。有研究[13]認(rèn)為，MMP-9是NSCLC診斷的腫瘤標(biāo)志物，結(jié)合MMP-7可提高確診率。

表2 兩組血清MMP-2、MMP-7、MMP-9含量比較

表3 兩組不良反應(yīng)比較

順鉑是一種細(xì)胞毒藥物，溶解后可直接通過(guò)帶電細(xì)胞膜，與DNA形成交叉連接而損傷DNA，也可抑制RNA和蛋白質(zhì)合成；培美曲塞是一種核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，可多途徑抑制嘧啶和嘌呤合成，以發(fā)揮抗腫瘤作用。兩者聯(lián)用可協(xié)同起效，發(fā)揮更強(qiáng)大的抗腫瘤作用[15-17]，因此，本研究以PC方案為基礎(chǔ)治療。

通關(guān)藤中含有甾體苷、醇類、多糖、生物堿、有機(jī)酸、樹(shù)脂及色素等多種成分，其中特有成分新C21-甾體苷能誘使微管卵蛋白集合，損傷微管功能，從而使癌細(xì)胞喪失有絲分裂的能源。此外，還有具有抑制腫瘤細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等功能[18-20]。但通關(guān)藤或消癌平制劑是否存在對(duì)MMP的影響未見(jiàn)研究。

本文結(jié)果表明，治療后，觀察組臨床控制率為69.4%，明顯高于對(duì)照組的42.5%(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組KPS評(píng)分顯著升高，觀察組白細(xì)胞減少和乏力發(fā)生率分別為30.6%和22.2%，均顯著低于對(duì)照組的62.5%和57.5%(P<0.05)。與已有報(bào)道[21-22]類似。本研究ELISA法同時(shí)測(cè)得觀察組血清MMP-2、MMP-7、MMP-9含量顯著降低，推測(cè)觀察組通過(guò)下調(diào)MMP含量，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲，提高臨床療效；通過(guò)提高機(jī)體免疫功能，降低了毒性作用如白細(xì)胞減少、乏力的發(fā)生率。

綜上所述，消癌平口服液聯(lián)合PC方案化療對(duì)NSCLC具有較高的臨床療效和較好的耐受性，其機(jī)制可能與下調(diào)MMP有關(guān)。對(duì)于患者的長(zhǎng)期隨訪觀察仍在進(jìn)行中。