抗氧化療法對腦梗死急性期合并糖尿病患者血管內皮功能及自主活動能力的影響

李星，潘春聯，程偉，王希佳，潘小梅

(湖北武漢市普仁醫院神經內科，430081)

腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，局部腦組織區域血液供應障礙，導致腦組織缺血缺氧性病變壞死，從而導致神經功能缺失引發半身不遂等一系列臨床表現，其致殘率及致死率均較高[1]。腦梗死急性期血液黏稠度增加，血流動力學改變。有研究顯示[2-3]，腦梗死急性期激活氧化應激反應，可導致血糖應激性升高，而糖尿病患者自身存在高血糖狀態，腦梗發生后，血糖升高，難于控制，加重神經功能缺損程度，影響預后。因此，早期有效治療是緩解糖尿病患者腦梗死急性期神經功能缺損程度的關鍵所在。抗氧化治療逐漸應用于治療腦梗死及其并發癥的臨床治療之中，但對其相關研究較少，為探討其療效，本文從其對腦梗死合并糖尿病患者的預后、對氧化應激反應的影響、對血管內皮功能的影響為靶點，闡述抗氧化治療法可能的作用機制及作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 按照隨機數字表法將2014年10月至2017年10月我科收治的160例腦梗死急性期合并糖尿病患者分為對照組和觀察組。對照組80例，年齡范圍30～75歲,年齡(56.8±4.8)歲；男45例，女35例；糖尿病病史范圍1～7年，病史(4.3±1.6)年；其中新診斷2型糖尿病者7例，隨機血糖(13.3±3.6)mmol /L，口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)時空腹血糖(FBG)(10.8±3.7)mmol /L，餐后2 h 血糖(14.3±3.5)mmol /L，糖化血紅蛋白(8.7±1.4)%，腦梗死發病時間(8.7±1.6)h；既往病史包括合并高血壓15 例，高脂血癥7例，冠心病7例；患者體質指數(BMI)為(23.5±3.5)kg/m2。觀察組80例，年齡范圍30～75歲，年齡(56.6±4.5)歲；男43例，女37例；糖尿病病史范圍1～7年，病史(4.2±1.8)年；其中新診斷2型糖尿病者8例，隨機血糖(13.5±3.4)mmol /L，OGTT時FBG(10.6±3.5)mmol /L，餐后2 h 血糖(14.2±3.3)mmol /L，糖化血紅蛋白(8.6±1.5)%，腦梗死發病時間(8.6±1.7)h；既往病史包括合并高血壓13 例，高脂血癥8例，冠心病8例；患者BMI為(23.6±3.7)kg/m2。兩組年齡、性別構成等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究符合赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)”，且經我院倫理委員會批準，分組征得受試對象監護人的知情同意,并與其簽署臨床研究知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)腦梗死均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標準[4-5]，所有患者均經計算機X線斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)確診；符合動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死(ATCI)、腦栓塞或腔隙性腦梗死(CLI)診斷標準。(2)根據血糖、糖化血紅蛋白、病史等明確診斷糖尿病患者，符合中華醫學會糖尿病學分會(CDS)2010年糖尿病診斷標準；(3)腦梗死發病時間在48 h以內；入院時美國美國國立衛生院神經功能缺損評分表(NHISS)評分為4～25 分；(4)獲得患者及家屬知情同意。排除標準：(1)伴有顱內出血者，短暫性腦缺血發作(TIA)、出血性腦梗死、無癥狀性梗塞患者；(2)1 型糖尿病患者；(3)近 1個月內發生急性糖尿病并發癥或伴有嚴重感染性疾病患者，或嚴重出血性疾病患者。(4)嚴重器官功能不全、凝血功能障礙或有出血傾向者；(5)自身免疫性疾病病史者；(6)不能自理者或精神病史者。

1.3 治療方法 患者入院后，均給予相同的治療方案，方案制訂依照腦梗死的診療常規進行，方案中包括改善微循環、抗血小板、抗凝藥物、穩定斑塊、控制血糖、血壓等。觀察組添加α-硫辛酸注射液600 mg +0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，1次/d，共2周。對患者進行3個月隨訪，患者出院后均適當進行功能鍛煉。

1.4 觀察指標

1.4.1 神經功能評估 入院時、治療2周后，以NHISS進行評分，共8條目，各0～6分，分數與神經功能程度呈反比。同質性信度為0.86，效度(CVI)為0.83。分數降低4分以上表示療效良好。

1.4.2 氧化應激水平評估 入院時、治療2周后，以ELISA法測定8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHDG)、丙二醛 (MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)評估機體氧化應激水平。

1.4.3 血管內皮功能 入院時、治療2周后，測定內皮素-1(ET-1)、血栓素B-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)、一氧化氮(NO)水平，評估血管內皮功能。

1.4.4 不良反應情況 治療期間出現惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等，且實驗室檢查顯示血清肝功能、腎功能水平升高者。

1.4.5 預后評估和日常生活能力評定[6]隨訪3個月，以改良Rankin 評分(mRS)評價預后，分為完全無癥狀、有癥狀但未見明顯殘障、輕度殘障、中度殘障、重度殘障、嚴重殘障、死亡，分別0分、1分、2分、3分、4分、5分、6分，mRS評分≤2分為預后良好，>2分為療效不良。

采用改良Barthel指數(MBI)評定日常生活能力，共10項內容(大小便控制情況、穿衣、進食、洗漱等)，100分，根據需要幫助程度對每項內容計分，得分越高代表生活能力越強，獨立性越好，同質性信度為0.83，CVI為0.88。

以上內容均由醫生和責任護士共同評定，以問卷調查形式進行評分，患者均可正確理解并完成調查內容。

2 結果

2.1 NHISS評分比較 入院時，兩組NHISS評分差異無統計學意義(P>0.05)；2周后，觀察組NHISS評分與入院時比較明顯降低(P<0.05)，且低于對照組NHISS評分(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后神經功能缺損評分比較，分)

2.2 氧化應激水平比較 治療前、兩組8-OHDG、MDA和SOD水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療2周后，觀察組8-OHDG、MDA水平下降，低于對照組(P<0.05)；SOD水平升高，高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血管內皮功能指標評估 治療前，組間ET-1、TXB2、6-keto-PGF1α、NO水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，兩組ET-1、TXB2水平降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，6-keto-PGF1α、NO水平升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 不良反應情況 兩組均未發生嚴重不良反應，觀察組患者未出現因不良反應而停藥者。兩組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組治療前后氧化應激水平指標比較

注：8-OHDG為8-羥基脫氧鳥苷酸，MDA為丙二醛，SOD為超氧化物歧化酶

表3 兩組血管內皮功能指標變化

注：ET-1為內皮素-1，TXB2為血栓素B-2，6-keto-PGF1α為6-酮-前列腺素F1α，NO為一氧化氮

表4 兩組不良反應發生情況(例)

注：兩組并發癥發生情況比較，χ2=0.256，P=0.613

2.5 兩組患者自主活動能力比較 治療后，兩組Rankin 評分較治療前降低(P<0.05)，觀察組Rankin 評分低于對照組(P<0.05)，觀察組MBI評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組自主活動能力比較分)

注：mRS為改良Rankin 評分，MBI為改良Barthel指數

3 討論

近年來，我國居民糖尿病發病率呈上升趨勢，且以2型糖尿病居多，其發病率可達約10%。腦梗死的發病率也呈逐年增高的趨勢，且為2型糖尿病患者常見高發并發癥，因預后不良給患者家庭和社會造成了沉重的負擔[7-8]。已有研究[9-10]顯示，糖尿病是腦梗死發病的獨立危險因素之一。長期高血糖狀態，可損傷血管內皮細胞，增加腦梗死風險，且高血糖水平可增加腦梗死神經損傷程度，有學者研究[11-13]顯示，非糖尿病腦梗死患者的神經功能及生活能力明顯優于合并糖尿病的腦梗死患者，高糖狀態對患者預后造成不良影響。分析其作用機制，可能由于腦梗死急性期，由于高血糖狀態導致腦血管滲透壓升高，腦組織灌流減少，且加重微小血管病變，血液黏度增高，代謝物堆積，腦部供血液供應氧不足，加重腦組織及神經損傷；高血糖水平可導致氧自由基生成增加，無氧酵解，產生乳酸增加，局部酸堿失衡，代謝性酸中毒可加重神經細胞損傷[14-15]。因此，研究腦梗死急性期合并糖尿病的治療及預后，減少神經功能缺損，為熱點課題，有重要的臨床及社會效益。

氧化應激損傷在腦梗死急性期合并糖尿病者中扮有重要角色，抗氧化治療為臨床治療該類患者提供新的思路和途徑。被稱為“萬能抗氧化劑”的α-硫辛酸為活性最強的抗氧化劑，具有水溶性和脂溶性，對糖基化終末產物有強效抑制作用，有效清除氧自由基，促進機體抗氧化劑的再生，抑制氧化反應，增強抗氧化劑的抗氧化能力[16]。有學者研究[17]顯示，其應用于糖尿病治療中，可預防并發癥的發生；由于其特性可透過血腦屏障，發揮抗氧化作用，因此，目前也被用于腦血管疾病治療中，有學者研究[18]顯示，α-硫辛酸復合物應用于腦卒中康復期，可因抑制氧化應激反應和抑制炎性因子水平達到一定治療效果。本研究從抗氧化作用、對血管內皮功能的影響、對患者神經功能恢復、日常自主生活能力等多維度入手，探討α-硫辛酸應用于腦梗死急性期合并糖尿病治療作用，國內相關研究較少。

本研究結果顯示，治療后，觀察組NHISS評分低于對照組，說明觀察組患者神經功能恢復優于對照組；觀察組8-OHDG、MDA、SOD水平優于對照組，提示α-硫辛酸發揮抗氧化作用；范勤毅等[19]學者研究顯示，α-硫辛酸應用于腦梗死急性期合并2型糖尿病患者中，可有效改善氧化應激反應相關指標8-OHDG、MDA 和 SOD水平，清除氧自由基，發揮抗氧化作用，本文研究結果與其相似，但本文研究增加樣本量，再次證實α-硫辛酸用于腦梗死合并糖尿病患者中的抗氧化作用，及對患者神經功能恢復的促進作用。研究結果還顯示，觀察組血管內皮功能指標ET-1、TXB2、6-keto-PGF1α、NO水平改善，優于對照組。腦梗死合并高血糖患者因明顯缺血缺氧，血管內皮細胞明顯受損，ET-1分泌增加，血栓素和前列環素作用相反，保持血管舒縮及血小板的功能，維持平衡狀態，腦梗時，TXB2水平升高，6-keto-PGF1α為前列環素穩定代謝產物，腦梗時其水平下降[20]，NO對血管內皮功能有保護作用，腦梗時，其水平下降，應用α-硫辛酸后，以上指標水平明顯改善，提示α-硫辛酸具有保護血管內皮功能的作用；隨訪3個月，觀察組Rankin 評分和MBI評分明顯優于對照組，提示α-硫辛酸有效改善患者預后，提高患者自主生活能力，可能與其抗氧化作用及血管內皮功能保護作用有關。

綜上所述，抗氧化療法可有效改善腦梗死急性期合并糖尿病患者神經功能缺失程度，改善自主活動能力，且具有安全性，其機制可能與改善患者的血管內皮功能，抑制氧化應激水平有關。