孤立性肺結(jié)節(jié)中Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的危險(xiǎn)因素分析及其病理不同進(jìn)展程度的臨床特征對(duì)比

苗嫚麗，范曉云，丁佩山，王瑞，姜雪勤

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年呼吸與危重癥學(xué)科，合肥 230022)

孤立性肺結(jié)節(jié)(SPN)是指肺實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑≤3 cm 的圓形或類圓形病灶，邊緣清晰或不清晰，不伴有肺不張、阻塞性肺炎或縱膈淋巴結(jié)腫大[1]。當(dāng)前隨著人們體檢意識(shí)的增強(qiáng)，以及CT影像學(xué)檢查的普及，肺結(jié)節(jié)的檢出率逐漸由0.2%增加到40%～60%[2]，其中結(jié)節(jié)直徑>1 cm，惡性肺結(jié)節(jié)的可能性達(dá)50%～60%[3]，手術(shù)治療Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌行手術(shù)治療后5年生存率可上升至53%～58%[4-5]，但SPN多為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，且臨床癥狀無特異性，使其早期準(zhǔn)確診斷及合理化治療難度增加。我們通過對(duì)SPN臨床特征、影像學(xué)特征及血清腫瘤標(biāo)志物多種方面綜合分析SPN中Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌病理不同進(jìn)展程度再次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)一步了解良性SPN、原位癌及浸潤性肺癌組間的差異，為臨床醫(yī)師對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性的判斷提供一定的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院由2016年1月至2019年6月行外科手術(shù)治療具有明確病理結(jié)果的SPN患者資料，共240例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸部CT提示為孤立性單發(fā)的肺結(jié)節(jié)；(2)肺結(jié)節(jié)的直徑≤3 cm；(3)不伴肺不張、阻塞性肺炎、胸腔積液以及縱膈淋巴結(jié)腫大；(4)有明確病理結(jié)果，惡性組中臨床分期為Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸部CT提示肺內(nèi)結(jié)節(jié)的個(gè)數(shù)目≥2個(gè)；(2)肺結(jié)節(jié)的直徑>3 cm；(3)或伴有肺不張、胸腔積液、阻塞性肺炎及縱膈淋巴結(jié)腫大；(4)雖行外科手術(shù)治療，但病理結(jié)果為惡性組臨床分期為非Ⅰ期的肺癌，或病理提示為小細(xì)胞肺癌。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物 癌胚抗原(CEA)、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原(CYFRA21-1)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)，以上指標(biāo)均由我院核醫(yī)學(xué)室測(cè)定，陽性參考標(biāo)準(zhǔn)值為：CEA>5.0 μg/L，CYFRA21-1>3.3 μg/L，NSE>17.0 μg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 SPSS 24.0軟件對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料(均為偏態(tài)分布)，用中位數(shù)合并四分位數(shù)間距M(P25，P75)表示，兩組間比較用兩獨(dú)立樣本K-S檢驗(yàn)，多組間比較采用K-W檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。此外，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，再進(jìn)行多因素logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，并參照Bonferroni校正法進(jìn)行兩兩比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 全組病例中納入SPN共240例，其中Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌180例，包括：腺癌160例，其中原位癌53例、鱗癌15例、大細(xì)胞肺癌1例，其他未分類惡性腫瘤4例；良性結(jié)節(jié)60例，包括：炎性假瘤14例、肺錯(cuò)構(gòu)瘤11例、肺結(jié)核9例、肺部感染4例，其他類型22例。

2.2 單因素分析結(jié)果 以本次研究資料為樣本，以是否Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌為應(yīng)變量，賦值1=有，0=無。以所納入的SPN臨床特征、影像學(xué)特征及血清腫瘤標(biāo)志物各項(xiàng)指標(biāo)為自變量，高齡、發(fā)熱癥狀、吸煙指數(shù)≥400、結(jié)節(jié)位置及邊緣、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征、血管集束征、鈣化征，以上指標(biāo)在SPN良性組與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 SPN患者臨床特征、影像學(xué)特征及血清腫瘤標(biāo)志物單因素分析結(jié)果

注：CEA為癌胚抗原，CYFRA21-1為非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原，NSE為神經(jīng)元特異性烯醇化酶，下表同

2.3 logistic回歸分析結(jié)果 建立非條件logistic回歸模型，以本次研究資料為樣本，以是否Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌為應(yīng)變量，賦值1=有，0=無。以前述單因素分析(表1)中P<0.05的指標(biāo)/因素為自變量。選擇了發(fā)熱、吸煙指數(shù)等多個(gè)指標(biāo)作為自變量。回歸過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結(jié)果：有發(fā)熱等6個(gè)指標(biāo)/因素被保留入回歸模型(P<0.05)，提示：年齡、發(fā)熱、吸煙指數(shù)≥400、邊緣不清、血管集束征、鈣化征是影響Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的顯著影響因素，其中發(fā)熱和鈣化是保護(hù)性因素(OR<1)。見表2。

2.4 病理不同進(jìn)展程度組間分析結(jié)果 為進(jìn)一步了解病理不同進(jìn)展程度之間的差異，將240例SPN分為良性組、原位癌組、浸潤性肺癌組作為應(yīng)變量，賦值1=有，0=無。以所納入的SPN臨床特征、影像學(xué)特征及血清腫瘤標(biāo)志物各項(xiàng)指標(biāo)為自變量，再進(jìn)一步做非小細(xì)胞肺癌組病理不同進(jìn)展程度的影響探討，結(jié)果：性別在原位癌組與浸潤性腺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)，年齡、吸煙指數(shù)≥400、支氣管充氣征在良性組與浸潤性肺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)，發(fā)熱、血管集束征在良性組與原位癌組及良性組與浸潤性肺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)，結(jié)節(jié)直徑、邊緣、分葉征、毛刺征及胸膜凹陷征在良性組與浸潤性肺癌組及原位癌組與浸潤性肺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)，鈣化征在良性組與原位癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)，見表3。

3 討論

目前肺癌已成為癌癥患者死亡的首要疾病[6]，眾多研究認(rèn)為吸煙是癌癥的主要危險(xiǎn)因素之一，與多數(shù)肺癌患者的死亡有關(guān)[7]。本研究結(jié)果中吸煙史在SPN中良性組與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組中腺癌患者160例(66.67%)，女性腺癌患者為94例，其中女性無吸煙史有92例，故考慮該結(jié)果與本研究中無吸煙史的女性腺癌患者較多有關(guān)。目前無吸煙史的女性腺癌患者增多主要考慮與被動(dòng)吸煙、空氣污染、雌激素水平等相關(guān)因素有關(guān)[8-9]，故無吸煙史但長期處于被動(dòng)吸煙或空氣污染較重的環(huán)境的女性仍為不可忽視的重要篩查人群。根據(jù)《肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識(shí)》將吸煙≥400支/年，或曾經(jīng)吸煙≥400支/年，戒煙時(shí)間<15 年，列為肺癌危險(xiǎn)因素[10]；故本研究中根據(jù)SPN患者的吸煙指數(shù)分為輕度及重度吸煙組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)是否具有重度吸煙史在SPN中良性組與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且吸煙指數(shù)≥400支/年在良性組與浸潤組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也進(jìn)一步證明吸煙史為臨床醫(yī)師預(yù)判SPN良惡性診斷不可忽略的重要因素。經(jīng)logistic回歸分析示：吸煙指數(shù)(OR=4.957，P=0.031)，故重度吸煙史仍為臨床醫(yī)生在判斷SPN中Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究對(duì)240例患者相關(guān)臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中性別、咳嗽咳痰、痰中帶血、胸痛、體質(zhì)量下降、腫瘤個(gè)人史沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究中有156例SPN患者為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)占總病例數(shù)的65%，無特征性臨床表現(xiàn)，這也是SPN的早期診斷較為困難的原因之一；其中年齡、發(fā)熱在SPN良性組與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且年齡在良性組與浸潤型肺癌組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于高齡的SPN患者仍需提高警惕，也進(jìn)一步證實(shí)了隨著年齡的生長，SPN惡性的概率也逐漸增加[11]；發(fā)熱多見于感染所致，但部分惡性腫瘤也可引起發(fā)熱，logistic回歸分析結(jié)果可見：發(fā)熱(OR=0.100，P=0.001)，若SPN患者伴有發(fā)熱癥狀，傾向于良性結(jié)節(jié)，可給予抗感染治療后復(fù)查胸部CT，若結(jié)節(jié)體積減小或消失，且患者發(fā)熱癥狀較前好轉(zhuǎn)，則考慮為良性結(jié)節(jié)，反之則需進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。在對(duì)病理不同進(jìn)展程度的分析中可見原位癌組中女性患者∶男性患者約為2∶1，浸潤性肺癌組中女性患者∶男性患者約為1∶1；且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故在結(jié)節(jié)隨訪過程中，對(duì)具有傾向于惡性結(jié)節(jié)的女性患者需特別關(guān)注早期明確診斷行手術(shù)治療，可提高原位癌的診斷率，改善患者預(yù)后。對(duì)高危人群早期進(jìn)行低劑量螺旋CT進(jìn)行篩查可使肺癌的病死率顯著下降[12]。本研究對(duì)SPN的CT影像學(xué)特征進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析，其中SPN的邊緣清晰度、分葉征、胸膜凹陷征、毛刺征、血管集束征、支氣管擴(kuò)張征及鈣化征在SPN良性組及Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中對(duì)于伴有毛刺征、分葉征及胸膜凹陷征的SPN傾向于惡性診斷與嚴(yán)四軍等研究相符[13]；但SPN直徑大小在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果與嚴(yán)四軍等人研究不相符，與潘宴清等[14]的研究一致；對(duì)病理不同進(jìn)展程度的三組數(shù)據(jù)的CT影像學(xué)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可見：結(jié)節(jié)直徑在原位癌組與浸潤性肺癌組及良性組與浸潤性肺癌組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也可說明對(duì)于直徑越大的結(jié)節(jié)浸潤的可能性越大；支氣管充氣征在良性組與浸潤性肺癌組兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血管集束征在良性組與原位癌組及良性組與浸潤性肺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究認(rèn)為以上兩種影像學(xué)特征可協(xié)助良性結(jié)節(jié)與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的鑒別，但不能反映出Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的病理進(jìn)展程度；邊緣、分葉征、毛刺征及胸膜凹陷征均在良性組與浸潤性肺癌組及原位癌組與浸潤性肺癌組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腫瘤病變向外周侵犯的可能性較大，故在臨床上對(duì)具有上述影像學(xué)特征的病灶不僅需明確結(jié)節(jié)性質(zhì)還應(yīng)完善相關(guān)檢查了解有無淋巴結(jié)、胸膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；logistic回歸分析見：邊緣(OR=3.155，P=0.009)，血管集束征(OR=3.318，P=0.002)，鈣化征(OR=0.072，P=0.002)；故結(jié)節(jié)邊緣不清、伴有血管集束征為判斷孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故臨床醫(yī)師需密切關(guān)注上述影像學(xué)特征。本研究中對(duì)于伴有鈣化征的SPN多提示為良性病變，特別是CT提示為：中心型、片狀或者爆米花樣特征時(shí)；本研究中有4例患者CT提示為斑點(diǎn)狀鈣化，患者術(shù)后病理提示為鱗癌，雖然具有鈣化征的SPN傾向于良性結(jié)節(jié)，但仍不能完全排除惡性診斷，需結(jié)合患者臨床特征、其他影像學(xué)特征及血清腫瘤標(biāo)志物等綜合判斷。

表2 影響孤立性肺結(jié)節(jié)的logistic回歸分析結(jié)果

表3 不同病理進(jìn)展程度組間單因素分析結(jié)果

注：與良性組比較，aP<0.0167；與原位癌組比較，bP<0.0167

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方便、快捷、安全，其中對(duì)肺癌診斷最具有意義指標(biāo)有：CAE、CYFRA21-1及NSE；但三項(xiàng)指標(biāo)在SPN良性組與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組兩組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在病理不同進(jìn)展的良性組、原位癌組及浸潤性肺癌組三組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中CEA具有非器官特異性及在血液中含量極少有關(guān)，但也因其在血液中含量較少，故其的升高程度與肺癌患者病情程度密切相關(guān)[15]，考慮本研究中所納入的惡性結(jié)節(jié)均為Ⅰ期早期肺癌，故CEA升高不明顯；CYFRA21-1在鱗癌患者中升高最為顯著，在腺癌及小細(xì)胞肺癌中升高不明顯[16]，本研究中所納入的鱗癌個(gè)數(shù)僅15例，故考慮與鱗癌所占比例較低有關(guān)；NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志物，主要有神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的酸性蛋白，在小細(xì)胞肺癌中NSE可明顯升高[17]，但本研究是針對(duì)Ⅰ期的非小細(xì)胞肺癌，故可解釋NSE在良性組與Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組及病理不同進(jìn)展程度的三組間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，患者高齡、吸煙指數(shù)≥400、邊緣不清、血管集束征是判斷孤立性肺結(jié)節(jié)中Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而CT影像學(xué)提示有鈣化征象則傾向于良性結(jié)節(jié)。經(jīng)組間進(jìn)一步比較，男性、高齡、重度吸煙史及邊緣不清、支氣管充氣征、血管集束征多提示惡性結(jié)節(jié)可能性較大，直徑較大具有毛刺征、分葉征及胸膜凹陷征的惡性結(jié)節(jié)則傾向于浸潤性肺癌；原位腺癌多為女性，臨床癥狀不明顯，結(jié)節(jié)直徑較小，但吸煙指數(shù)≥400、邊緣不清及血管集束征仍可協(xié)助判斷。本研究結(jié)果可協(xié)助臨床醫(yī)師特別是門診醫(yī)師快速準(zhǔn)確的判斷SPN中Ⅰ期肺癌的早期判斷提供依據(jù)，為SPN患者提供合理的處理方法，更符合精準(zhǔn)治療的理念，有助于改善患者預(yù)后。