吸入不同時長七氟烷復合丙泊酚麻醉對老年患者手術后早期認知功能的影響

劉雙雙，張樹波，張瑩瑩，劉鐵軍，王曉濤，白潔

(華北理工大學附屬醫院，河北唐山 063000)

術后認知功能障礙(POCD)是一種與麻醉有關的中樞神經系統并發癥，主要表現為手術和麻醉后精神集中力差、記憶力減退及社會適應能力差等[1]，是老年患者圍術期不容忽視的嚴重并發癥之一。POCD的發生可導致患者疾病恢復延遲、醫療費用增加、生活質量下降以及預后變差，嚴重者甚至有可能發展成老年癡呆，從而給患者、患者家屬及社會造成沉重的經濟負擔[2]。目前POCD的機制尚不十分明了。影響POCD的因素較多，包括年齡、麻醉藥物、麻醉方式、手術創傷、術后疼痛及術中低血壓等[3]。七氟烷是臨床中最常用的吸入麻醉藥，有動物實驗表明七氟烷對認知功能影響不同的原因與濃度和時間有關[4]。已有臨床研究證實，吸入不同濃度七氟烷對認知功能的影響不同[5]，但吸入不同時長七氟烷對認知功能影響的臨床研究目前少見報道。故本研究擬探討吸入不同時長七氟烷復合丙泊酚麻醉對老年患者術后認知功能的影響，為七氟烷的臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇華北理工大學附屬醫院2018年10月～2019年4月擇期行腹腔鏡結直腸癌根治術的老年患者90例，其中男50例、女40例，年齡65～78歲，BMI為18.5～25 kg/m2；美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：術前簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分≤23分；受教育時間<7年；嚴重心肺肝腎功能障礙；術前患有神經精神系統疾病或者服用影響神經精神系統的藥物；既往有顱腦手術或顱腦損傷史；嚴重的視力、聽力、語言障礙或因其他原因無法與訪視者交流者。按隨機數字表法，將90例手術患者分為丙泊酚組(P組)、半程七氟烷組1(PS1組)和全程七氟烷組(PS2組)，每組30例。P組男17例、女13例，年齡(70.87±3.56)歲，BMI為(22.00±1.31)kg/m2，受教育時間(9.60±2.25)年；PS1組男15例、女15例，年齡(71.80±4.21)歲，BMI為(22.05±1.47)kg/m2，受教育時間(9.27±2.27)年；PS2組男18例、女12例，年齡(70.07±3.97)歲，BMI為(22.36±1.34)kg/m2，受教育時間(8.77±2.18)年。三組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。另外，本研究按以上納入標準和排除標準選擇30例同期住院非手術的結直腸癌患者作為對照組，其中男14例、女16例，年齡(72.07±5.02)歲，BMI為(21.82±1.75)kg/m2，受教育時間(8.50±1.93)年。對照組與以上三組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經華北理工大學附屬醫院醫學倫理委員會批準，并且患者及其家屬均簽訂知情同意書。

1.2 麻醉方法 術前常規禁食飲8 h，常規行腸道準備，術前不用藥。入室后監測心電圖(ECG)、無創血壓、指尖脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳(PetCO2)及腦電雙頻指數(BIS)等，局麻下行左側橈動脈穿刺置管監測血壓并行右側鎖骨下靜脈穿刺置管監測中心靜脈壓。麻醉誘導：三組患者行咪達唑侖0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.6 μg/kg、丙泊酚1～1.5 mg/kg、苯磺酸順阿曲庫銨0.2 mg/kg誘導后行氣管插管，插管成功后行機械通氣，通氣參數為潮氣量8 mL/kg、吸呼比1∶2、呼吸頻率10～14次/min，控制PetCO2為35～45 mmHg。麻醉維持：P組泵注丙泊酚4～12 mg/(kg·h)；PS1組在誘導后2 h內采用丙泊酚4～12 mg/(kg·h)+1.0 MAC七氟烷維持麻醉，2 h后停用七氟烷，只用丙泊酚維持麻醉；PS2組全程丙泊酚4～12 mg/(kg·h)+1.0 MAC七氟烷維持麻醉。三組均持續泵注瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)，間斷追加苯磺酸順阿曲庫銨維持肌松。術中維持BIS值在45～55。術中若血流動力學發生顯著變化，可酌情使用阿托品、艾司洛爾、麻黃堿、烏拉地爾、硝酸甘油等，維持血壓與心率波動不超過基礎值的20%。手術結束前30 min不給予肌松藥，縫皮時停用所有麻醉藥物，給予10 min 100%氧氣5 L/min，待自主呼吸恢復時給予新斯的明0.03～0.06 mg/kg拮抗殘留肌松藥作用，酌情使用阿托品0.2～0.5 mg。術后均采用羅哌卡因50 mg腹部切口周圍局麻+靜脈自控鎮痛泵(舒芬太尼2 μg/kg+生理鹽水100 mL)進行術后鎮痛。

1.3 觀察指標 ①于術前1 d(T0)和術后6 h(T1)、1 d(T2)、3 d(T3)、7 d(T4)由同一醫師對患者進行MMSE評分來評估認知功能。該評分量表滿分30分，正常值27～30分。②將對照組不同時點MMSE評分作為對照。對所有患者同時進行MMSE評分，得出每個時點的MMSE評分，以T0為基礎，計算每個時點的變化值。采用Z計分法對患者的認知功能障礙進行判定，Z=(X-XC)/SDXC，公式中的X是患者MMSE評分術后與術前的變化值，XC為對照組變化值的均數，SDXC表示對照組變化值的標準差。如果患者最終計算所得的Z值超過1.96，則認為患者發生了POCD。③于T0、T1、T2、T3時抽取患者靜脈血各一份(5 mL)，室溫下靜置30～60 min，3 000 r/min離心10 min，析出血清后放入-80 ℃冰箱密封保存，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清S100β蛋白水平。④觀察并記錄蘇醒時間(術畢至能聽懂指令的時間)、拔管時間(術畢至拔除氣管導管時間)、定向力恢復時間(術畢至患者可準確回答時間、地點)。

2 結果

P組、PS1組、PS2組手術時間分別為(202.47±19.09)、(194.70±19.27)、(202.23±18.98)min，麻醉時間分別為(240.90±13.67)、(235.40±13.15)、(238.47±14.87)min，三組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

2.1 三組MMSE評分比較 三組T0時MMSE評分比較差異無統計學意義。與T0時相比，三組T1、T2時MMSE評分均降低(P<0.05或<0.01)，T3、T4時無明顯變化。PS1組、PS2組MMSE評分比P組T1、T2時均高(P均<0.05)，與P組T3、T4時相比差異均無統計學意義。見表1。

表1 三組各時點MMSE評分比較(分，

注：與本組T0時相比，▲P<0.01，○P<0.05；與P組同時點比較，△P<0.05。

2.2 三組POCD發生率比較 P組T1、T2、T3、T4的認知功能障礙發生率分別為46.7%、30.0%、13.3%、3.3%，PS1組分別為36.7%、20.0%、6.7%、0，PS2組分別為30.0%、13.3%、6.7%、3.3%，三組比較差異無統計學意義。

2.3 三組血清S100β蛋白水平比較 三組T0時血清S100β蛋白水平比較差異無統計學意義。與T0時相比，三組T1、T2時血清S100β蛋白水平均升高(P均<0.01)，T3時無明顯變化。PS1組、PS2組血清S100β蛋白水平比P組T1、T2時均低(P均<0.05)，與P組T3時相比差異均無統計學意義。見表2。

表2 三組患者各時點S100β蛋白濃度比較

注：與本組T0時相比，▲P<0.01；與P組同時點比較，△P<0.05。

2.4 三組蘇醒相關指標比較 PS1組、PS2組蘇醒時間、拔管時間及定向力恢復時間均較P組縮短(P均<0.01)；PS1組和PS2組比較差異無統計學意義。見表3。

表3 三組患者蘇醒相關指標比較

注：與P組比較，△P<0.01。

3 討論

動物實驗和臨床研究都已表明，吸入低濃度七氟烷麻醉對認知功能影響小[4,5]。從利于患者角度出發，本研究選擇1.0 MAC七氟烷，并設計吸入不同時長七氟烷的組別來探討吸入時長對認知功能的影響。

目前臨床上用于評估POCD的方法很多，其中MMSE是國際最具影響、最常用的認知功能障礙篩查工具之一。該量表通過詢問患者一系列問題，包括記憶力、定向力、計算能力、注意力、語言能力等11個不同問題，可定量地評判認知功能。與其他方法比較，MMSE簡便易行，具有較高的可信性和有效性，適用于老年患者術后認知功能的評價。目前MMSE評分主要有三種評估標準：受教育程度法、Z計分法、1個標準差法，本研究選擇Z計分法來評判認知功能，較大程度上提高了POCD的篩檢率[6]。

七氟烷和丙泊酚分別是臨床中最常用的吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥。七氟烷和丙泊酚分別通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)[7]和增強γ-氨基丁酸受體(GABAR)[8]而發揮麻醉效應。海馬區是人體大腦中與學習記憶等認知功功能緊密相關的區域，七氟烷和丙泊酚均可作用于海馬區突觸，從而影響學習與記憶等認知功能[9]。本研究結果顯示，三組患者MMSE評分均在術后6 h、1 d不同程度下降，且術后3 d都逐漸恢復至術前水平，提示七氟烷麻醉和丙泊酚麻醉均可引起患者術后短期認知功能下降；但PS1組和PS2組的MMSE評分均高于P組，這可能是由于七氟烷血氣分配系數低，可快速通過呼吸道從體內排出，不易造成藥物蓄積，對術后認知功能影響小。劉健慧等[4]讓小鼠吸入不同濃度不同時間的七氟烷，發現七氟烷麻醉對小鼠認知功能產生的影響不同，表現為低濃度短時間七氟烷麻醉可改善小鼠認知功能，而高濃度長時間七氟烷麻醉可導致小鼠認知功能障礙，提示七氟烷麻醉對小鼠認知功能的影響不同的原因與濃度和時間有關。但本研究中PS1組和PS2組MMSE評分比較無明顯統計學差異，未能提示七氟烷吸入時間對認知功能的影響。這可能是因為動物和人類重量相差千倍，而相對于動物實驗中對認知功能產生影響的吸入七氟烷時長，臨床麻醉七氟烷吸入時長遠遠達不到，所以本研究結果與既往動物實驗不一致。這也從臨床實驗角度證實，在吸入低濃度七氟烷臨床麻醉中，七氟烷吸入時長不影響其對認知功能的影響。而在吸入高濃度七氟烷臨床麻醉中，時長是否亦不影響其對認知功能的影響，尚需臨床試驗進一步探討，這也是本研究設計上的缺陷。而且從表3中可看出，PS1組、PS2組的蘇醒時間、拔管時間和定向力恢復時間均較P組縮短，表明七氟烷麻醉復蘇快。不過，三組患者POCD的發生率并無明顯統計學差異，這可能與本研究樣本量小、觀察周期短有關。

S100β蛋白主要存在于神經系統的神經膠質細胞，具有營養神經作用，通常不能通過血腦屏障，正常情況下血液中S100β蛋白含量很少。當中樞神經系統細胞受損時，S100β蛋白穿透血—腦脊液屏障進入血液，導致血液中S100β蛋白水平增加。研究發現血清S100β蛋白水平與腦損傷程度呈正相關[10]。故除主觀認知功能評價指標MMSE外，本研究測定血清S100β蛋白水平作為評估患者神經系統損傷的客觀指標。本研究結果顯示，三組患者S100β蛋白水平變化與MMSE評分變化基本一致，再次從分子生物水平提示，七氟烷麻醉和丙泊酚麻醉均可引起患者術后短期認知功能下降，并且七氟烷麻醉對認知功能影響小。

綜上所述，七氟烷復合麻醉和丙泊酚麻醉均可引起行腹腔鏡結直腸癌根治術的老年患者術后認知功能在短期內下降，但七氟烷復合麻醉相對丙泊酚麻醉對認知功能影響小，且術后麻醉恢復快，但臨床麻醉中低濃度七氟烷吸入時長并不影響其對認知功能的影響。本研究不足之處在于樣本量小，POCD多數短期內可逆，今后需延長觀察周期探討七氟烷對老年患者長期認知功能的影響。