DWI、DCE-MRI對局部進展期直腸癌新輔助放化療療效的預測價值

郭素引，康立清，劉鳳海

(滄州市中心醫院，河北滄州 061000)

術前新輔助放化療(nCRT)結合全直腸系膜切除術(TME)是目前局部進展期直腸癌(LARC)的規范療法。術前nCRT對敏感患者可使腫瘤體積縮小、臨床降期甚至達到病理完全緩解，減少復發及轉移，還可增加直腸癌TME的手術機會和提高保肛成功率[1]；但對不敏感患者，可能延誤手術時機，增加遠處轉移風險。因此，如何術前預測直腸癌nCRT療效至關重要，磁共振彌散加權成像(DWI)和動態增強磁共振成像(DCE-MRI)技術為此提供了有效工具[2]。本研究選擇擬行nCRT治療并擬于nCRT后4～6周行TME的LARC患者，進行nCRT前后不同時點的MRI檢查，評價DWI和DCE-MRI技術預測LARC術前nCRT可否降低T分期的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集滄州市中心醫院2015年1月～2017年7月擬于nCRT后4～6周行TME治療的LARC患者資料。納入標準：結腸鏡病理證實為原發性中下段直腸腺癌；MRI分期為局部進展期(T3或T4期，任何N分期)直腸癌；既往未接受過任何抗腫瘤治療。最終入組患者30例，其中男17例、女13例，年齡33～80歲、中位年齡65歲。本研究經本院醫學倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。

1.2 MR檢查方法 所有患者分別于nCRT前1周內(nCRT前)、nCRT后1周(nCRT后)、TME術前1周內(TME前)行盆腔MRI檢查。采用美國GE 750W 3.0T MR掃描儀和8通道相控陣腹部線圈掃描。主要成像參數中的軸位DWI(b值為1 000 s/mm2)：TR/TE=4 345 ms/最小值，FOV 400 mm×400 mm，層厚5 mm，層間距1.0 mm;DCE-MRI采用軸位容積超快速多期動態增強掃描序列：翻轉角15°，TR=2.9 ms，TE=1.2 ms，層厚5.0 mm，層間距0 mm，FOV 380 mm×380 mm。對比劑采用Gd-DTPA，經高壓注射器以3 mL/s的流速經肘靜脈注射，劑量0.1 mmol/kg，單期掃描時間為5 s，第4期開始注入對比劑，在自由呼吸狀態下60期不間斷掃描，對比劑注射完畢采用20 mL生理鹽水以同樣的速率沖管。

1.3 圖像分析與數據檢測 將掃描圖像采用專用軟件進行后處理。①DWI表觀擴散系數(ADC)值測量：使用Functool軟件處理，在b值1 000 s/mm2DWI圖像上勾畫感興趣區(ROI)。計算nCRT后ADC值增長率[(nCRT后ADC值-nCRT前ADC值)/nCRT前ADC值]。②DCE-MRI參數測量：使用Gen IQ軟件，經工作站進行運動校正，選擇動脈輸入函數(AIF)基于模型。③腫瘤ROI選擇：在DWI、Ktrans偽彩圖上選取病灶實質部分最大、強化最明顯的區域，避開腸腔、偽影、壞死和血管。在某些殘留腫瘤無法確定邊界的情況下，ROI則置于nCRT前MRI圖像所示的相應腫瘤床區域。重復測量3次，取平均值。

1.4 療效評價 依據美國癌癥聯合會(AJCC)TNM分期標準[3]，將術后腫瘤病理T分期與nCRT前T分期比較，T分期降低者定義為T-降期組，T分期不變或升高者定義為T-未降期組。由于術前無法獲得病理分期，本研究nCRT前T分期以MRI的T分期為準。

2 結果

30例患者中，T-降期組和T-未降期組分別為19、11例。

2.1 兩組不同時點ADC值比較 nCRT前、nCRT后、TME前，T-降期組和T-未降期組ADC值均逐漸升高(P均<0.05)，見表1。兩組腫瘤不同時點ADC值兩兩比較差異均無統計學意義，見表1。T-降期組nCRT后腫瘤ADC值的增長率(18.95%)高于T-未降期組(9.55%)，差異有統計學意義(Z=-2.819，P=0.005)。

表1 T-降期組和T-未降期組不同時點ADC、Ktrans值比較

注：與本組nCRT前相比，△P<0.05；與本組nCRT后相比，▲P<0.05；與T-未降期組同時點相比,*P<0.05。

2.2 兩組不同時點Ktrans值比較 nCRT前、nCRT后、TME前，T-未降期組腫瘤Ktrans值呈先升高后降低趨勢(P均<0.05)，見表1。nCRT前，T-降期組腫瘤Ktrans值高于T-未降期組(t=-2.454,P=0.020)；兩組nCRT后及TME前腫瘤Ktrans值比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。nCRT后兩組間腫瘤Ktrans值增長率分別為14.53%、17.18%，兩組比較差異無統計學意義(Z=-0.796,P=0.426)。

2.3 ADC值、Ktrans值在LARC患者nCRT療效早期評價中的作用 以LARC患者nCRT后腫瘤ADC值增長率15.1%為臨界值，預測nCRT可降低T分期的敏感性、特異性分別為73.7%，81.8%，ROC曲線下面積為0.813(95%CI：0.662～0.965)。以LARC患者nCRT前腫瘤Ktrans值1.17/min為臨界值，預測nCRT可降低T分期的敏感性、特異性分別為73.7%，72.7%，ROC曲線下面積為0.775(95%CI：0.583～0.968)。nCRT后腫瘤ADC值增長率和nCRT前腫瘤Ktrans值預測nCRT可降低T分期的診斷效能比較，差異無統計學意義(Z=-1.000，P=0.317)。兩者聯合敏感性為93.1%。

3 討論

LARC患者術前nCRT可使15%～30%患者達到完全病理緩解，接近50%患者可達到部分緩解，其他無效[4]。病理學分期對判斷患者預后非常重要，但只能在手術后進行評估，無法在新輔助治療過程中進行預測，從而導致臨床過度治療或治療不足。因此，術前無創性評價nCRT療效對于直腸癌的精準、個性化治療具有重要意義。本研究對DWI和DCE-MRI預測LARC患者nCRT后療效的價值進行了探討。

DWI是利用磁共振檢查對運動監測敏感的基本特性，對活體水分子運動進行測定，其ADC值可以定量反映組織中水分子擴散運動的情況，ADC值越大代表水分子彌散運動越自由。影響ADC值變化的因素較多，包括細胞間質的改變、細胞密度與排列、細胞核質比例等[5,6]。本研究結果顯示，nCRT前T-降期組腫瘤ADC值低于T-未降期組，認為治療前的ADC值高與腫瘤壞死有關,而腫瘤壞死組織多則為乏血供腫瘤,放化療敏感性也差，這與既往研究[7]近似。但與Dzik-Jurasz等[8]研究結果不同的是，本研究差異未達到統計學意義，可能與兩者樣本量、入組標準的差異等有關。所以，LARC放化療前腫瘤初始ADC值與腫瘤放化療療效間的關系還需今后進一步研究明確。本研究還發現，T-降期組nCRT后的ADC值增長率明顯高于T-未降期組，因此筆者用ADC值增長率作為診斷是否降期的指標，結果顯示nCRT后ADC值增長率為15.1%時對預測nCRT可降低T分期具有一定診斷價值，這一結果與孫應實等[3]研究結果類似。這種ADC值變化程度的不同原因可能為，T-降期組腫瘤細胞在新輔助治療后發生壞死、凋亡多于T-未降期組，細胞外間隙增大，因此水分子活動更加自由。有學者認為治療后第1周，腫瘤血管通透性增加，細胞外水分子增多是ADC值增高的主要原因。而治療1周后，隨著細胞毒性水腫、腫瘤組織內纖維化的出現，細胞外水分子減少，細胞內水分子彌散受限，所以ADC值反而下降，因此治療第1周可以作為有效的監測時間點[3,9]。本研究顯示，在新輔助治療前后ADC值的變化可對腫瘤的降期做出預測。

DCE-MRI檢查是通過反映腫瘤血管結構的異常來評估腫瘤nCRT療效。腫瘤血管生成是惡性腫瘤發生、增殖、侵襲乃至轉移的基礎，與腫瘤的分期具有很強相關性。腫瘤新生血管不具備正常的動脈、毛細血管及靜脈，從形態、功能上都不同于正常血管。主要表現為紊亂、廣泛吻合的血管網、血管池，血管壁內皮不完整和小靜脈擴張等，這些形態學改變導致腫瘤血管通透性和血流灌注的增加。DCE-MRI可在活體、無創地評價腫瘤血管通透性及血流灌注的異常，從而指導腫瘤的分期，因此成為直腸癌nCRT療效研究的熱點。DCE-MRI成像各參數中，最有意義的是Ktrans值，它代表單位時間內單位體積組織中血液進入血管外、細胞外間隙的對比劑量，單位是/min。一般惡性程度越高的直腸癌，血管通透能力越強，Ktrans值也就越高。本研究發現，nCRT前T-降期組Ktrans值顯著高于T-未降期組，提示化療藥物更容易進入通透性高的血管，并且通透性高的血管具有更好的氧合能力和放射敏感性，與既往研究[10～14]結果相似。但DeVries等[15]的研究結果與此相反，其研究結果顯示有效組Ktrans值較無效組低。這種差異可能與入組直腸癌患者的差異(患者處于臨床T3分期)及療效評價標準(其研究定義術后病理未侵犯直腸系膜者為nCRT有效)不同有關。本研究以nCRT前Ktrans值1.17/min為臨界值，發現其對預測nCRT可降低T分期具有一定診斷價值，這與童彤等[14]研究顯示結果相似，其依據術后病理結果將患者分為病理完全緩解(pCR)組和非pCR組，以新輔助放化療前Ktrans值0.66/min鑒別pCR組和非pCR組，預測療效為pCR的敏感性和特異性分別為75.0%、96.2%，ROC曲線下面積為0.837。本研究與其結果差異可能與參數后處理方法、分組標準、研究人群范圍不同有關，且nCRT敏感性可能還受其他因素影響。Lim等[10]對直腸癌nCRT后2周時Ktrans值的變化進行研究，發現T-降期組與T-未降期組治療后Ktrans值均較治療前增加，但均無統計學差異，建議采用更早時間點進行研究(nCRT后1周)。但本研究結果顯示，nCRT后1周兩組Ktrans值的差異亦無統計學意義。

總之，DWI、DCE-MRI可以從不同角度反映直腸癌病理改變的差異及nCRT前后的變化，本研究發現nCRT后ADC值增長率和nCRT前Ktrans值對預測直腸癌nCRT療效具有中等診斷價值。兩者聯合可提高診斷T分期降低的敏感性。但本研究仍有局限性：樣本量較少，用ROC曲線獲得閾值來預測T分期降低與否的代表性不夠，有待于今后擴大樣本量進一步研究；腫瘤的非均質性特點及MRI功能成像參數測量興趣區選擇的人為因素干擾，使研究所得閾值的可重復性受到限制；MRI分期存在過度分期或分期不足的可能性，可能導致選擇偏倚。