部隊官兵男性不育癥診療現狀及展望

喬 治,韓晨光,徐 燁,朱鳴陽,慕 媛 綜述 趙耀瑞 審校

人口問題是我國進入21世紀以來面臨的一個嚴峻挑戰。在全球生育力下降的趨勢面前，我國的出生率和老齡化問題尤其嚴重。關注現役軍人的生育情況及生育力保護對于保持部隊穩定、提升戰斗力不容忽視。進入21世紀以來男性不育癥診治有了飛速的發展，現役軍人由于其職業的特殊性，現代的很多研究觀點認為，在官兵不育癥的診療方面除了針對性治療和給予政策扶持外，更應注重“未病先防”，即加強官兵生殖知識宣教和男性生育力的保存。

1 流行病學調查

據 WHO調查，15%育齡夫婦存在不育問題[1]。不育癥在發達國家的發病率為5%～8%，我國的發病率較發達國家低,但是大量研究和文獻報道我國男性不育癥的發病率呈上升趨勢。部隊官兵由于其職業的特殊性，近年來已婚官兵的不育癥發病率亦明顯升高[2]。隨著軍事現代化建設和新武器技術革新，涉磁、涉核、生物及化學武器產生的有毒有害物質均有可能對軍人的生殖系統產生損傷。除了特殊損傷外，某些常見因素也影響到軍人的生育力。秦喆等[3]在對1149例不育官兵調查后認為，年齡、心理狀況、特殊工作環境、兩地分居及缺乏相關生理衛生知識均是影響官兵生育的因素。

2 相關檢查技術進展

2.1 精液分析 精液分析是評估男性生育力最直觀簡便的檢查。2010年第五版《世界衛生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》加強了檢測的質量控制，精液各項指標下限參考值較前幾版均有不同程度的下降，結果更為可靠。目前沒有全世界精液質量呈下降趨勢的明確結論，但部分地區下降已被廣大學者認可。谷翊群等[4]認為，近 25 年來我國有生育力的男性精液參數中，精子濃度呈下降趨勢。

2.2 精漿生化 精漿生化是一項無創性檢驗，也是精液實驗室診斷中很重要的參考依據。其中的果糖、中性α葡糖苷酶等指標對于診治精道梗阻性疾病具有一定的指導作用，讓患者避免了輸精管造影等侵入性有創檢查。值得注意的是，精漿生化作為實驗診斷指標存在局限性，僅依靠精漿生化可能會出現誤診，臨床應結合患者的病史、查體、影像學檢查等作出綜合判斷[5]。

2.3 精子DNA碎片指數(DNA Fragmentation Index，DFI) DFI是指發生DNA鏈斷裂的精子占全部精子的百分比，檢測方法很多，目前應用最多的是精子染色質結構分析實驗 (Sperm Chromatin Structure Assay，SCSA)。其原理是精子受損傷斷裂的DNA在經過酸處理后會變為單鏈，單鏈DNA與染料結合后會發出橙色或紅色熒光，未損傷的雙鏈DNA會發出綠色熒光，再通過流式細胞儀檢測即可得出DFI[6]。此方法對于實驗室要求較高，且單份標本需要至少5000條精子才能較客觀地反映出真實狀態。DFI升高與炎性反應、感染、精索靜脈曲張、環境、不良生活習慣、年齡等因素有關。目前認為DFI大于30%的精子DNA完整性較差，會影響妊娠結局或導致輔助生殖技術失敗[7,8]。DFI升高可給予抗氧化治療或針對某病因治療。

2.4 遺傳物質檢測 遺傳物質異常是導致男性不育癥及不良孕產的重要因素。遺傳物質檢測對開展胚胎植入前遺傳學診斷/篩查(Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening，PGD/PGS)具有指導意義，近年來男性生殖遺傳學檢查主要包括染色體核型、Y染色體微缺失、基因檢測等。

染色體核型分析可篩查出染色體平衡易位、羅氏易位、倒置、缺失等導致反復不良妊娠的原因；亦可檢測如Klinefelter綜合征、嵌合型染色體、性反轉綜合征等染色體數量異常的情況。隨著醫療技術的的發展，很多因染色體核型異常的患者有機會獲得具有自己生物學特征的后代，但仍有部分患者無法獲得正常的精子，只能通過供精或領養獲得后代。

Y染色體微缺失是當前研究熱點之一。無精子因子(azoospermiafactor，AZF)是Y染色體長臂上控制精子發生的基因，目前研究證實其具有垂直遺傳和擴大遺傳的特點。國內專家共識推薦AZFa、b、c、d四個區域8個位點的篩查。各個區域和其位點缺失所造成的臨床癥狀不同，處理策略也不盡相同，例如AZFa區缺失通常導致唯支持細胞綜合征(SCOS)，a區完全缺失合并無精子癥者建議供精[9]。由于Y染色體的研究缺乏動物模型，目前基礎和臨床相關研究仍顯不足，下步應加強Y染色體微缺失的相關研究。

基因檢測可以篩查出導致特殊疾病的基因，如導致囊性纖維化的囊性纖維跨膜傳導調節因子(cystic fibers transm embrane regulators,CFTR)、突變后導致大頭多鞭毛精子癥的極光激酶C(aurora Kinase C，AURKC)、引起圓頭精子癥的異常DPY-19-Like 2 (DPY19L2)基因。基因檢測配合PGD或其他遺傳檢測可有效預防攜帶致病基因的患者出生[9]。目前迅猛發展的高通量基因測序技術有效提高了PGD和PGS的準確性。

2.5 其他檢查 抗精子抗體(AsAb)是診斷免疫性不育的重要參考指標，目前WHO推薦的方法為免疫珠試驗(IBT)和混合抗球蛋白反應試驗(MAR)。生殖道微生物也是引起男性不育癥的重要因素，其檢測技術在不斷更新。應該注意的是各類致病微生物的耐藥性正逐年上升，臨床上應結合藥敏試驗規范抗感染治療策略。超聲、CT、磁共振均是評估生殖系統結構性問題的重要檢查手段，尤其是磁共振可以提供部分組織學特征，在隱睪、精囊、前列腺及垂體微腺瘤檢查方面有明顯優勢[10]。睪丸組織病理是診斷睪丸生精狀態的金標準，睪丸活檢是獲得睪丸病理組織的常用方法。睪丸活檢屬有創檢查，要求睪丸體積不能過小，如考慮行顯微取精，術前不建議再行診斷性睪丸穿刺。

3 治療進展

診治男性不育癥時，首先應通過健康宣教囑患者糾正吸煙、飲酒、熬夜等不良嗜好和生活習慣，國內外多項研究均已證實這些因素不利于男性生殖系統健康尤其是精子的生成。其次結合夫妻雙方具體因素進行綜合分析，最終根據適應證選擇針對性強的治療方案：藥物、手術或輔助生殖技術，基本原則為優先考慮自然生育，優先選擇費用低、創傷小的治療方法。在運用輔助生殖技術時要注意女方生育力，降低后代健康風險，不僅要遵循醫療原則，還需遵循醫學倫理原則。

3.1 藥物治療 藥物治療可分為病因治療和經驗性用藥治療。對于明確病因引起的不育癥，應針對原發病進行治療，根據癥狀和病原學檢查結果抗感染治療；低促性腺激素性性腺功能減退癥(hypogonadotropic hypogonadism, HH)可使用人絨毛膜促性腺激素(hCG)、人絕經促性腺激素(hMG)、睪酮、重組人卵泡刺激素(rFSH)或脈沖樣下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)治療；其他如甲狀腺疾病、高泌乳素血癥、性功能障礙等，均可按診療常規治療，可改善精液質量。對于治療特發性少、弱、畸形精子癥或并存情況，目前沒有特效藥，多為經驗性治療，如：抗氧化治療、改善細胞代謝藥物、改善微循環、內分泌治療及中醫藥治療等。不育癥患者需要ART時，可根據患者具體情況選擇藥物治療3個月直至取卵日，以期獲得更好質量的精子改善ART結局[11]。

3.2 手術治療 對于無法通過藥物治療解決男性不育癥的器質性問題，應考慮手術，其目的在于改善睪丸環境促進精子發生、提高精液質量；解除梗阻、改善精子輸送的通路；獲取精子行輔助生殖技術。2001年美國康奈爾大學泌尿外科男性生殖醫學Philip S.Li(李石華)等首次在國內介紹了顯微外科在男性生殖領域的應用。隨著顯微外科技術的發展和普及，男性不育癥的外科治療得到了飛速發展。顯微鏡下精索靜脈低位結扎術、顯微鏡下輸精管吻合術( microsurgical vaso- vasostomy，VV)、輸精管附睪吻合術( mi- crosurgical vasoepididymostomy，VE)、顯微鏡下睪丸切開取精術(microdissection testicular sperm extraction, MD-TESE)均在不育癥手術方面扮演了重要角色。

精索靜脈曲張(VC)是導致男性不育的常見疾病，原發性VC多見于青壯年男性。有學者調查了1200名官兵VC患病情況，發病率約10.4%，發病率與軍齡呈正相關；VC除導致不育癥外，還伴隨陰囊墜脹不適、甚至疼痛，給官兵造成較大心理負擔，影響了訓練和戰斗力[12]。顯微鏡下精索靜脈低位結扎術是目前治療精索靜脈曲張的“金標準”，在結扎靜脈、保護動脈和淋巴管方面較其他術式優勢明顯，創傷小、恢復快，術后并發癥、復發率低(0.8%～4%)，費用低，改善精液質量和DFI方面效果突出[13,14]，適用于患有VC的部隊官兵[15,16]。

非梗阻性無精子癥(NOA)在男性不育癥中屬于疑難病，受益于顯微外科技術和卵泡內單精子注射技術(ICSI)的發展，NOA患者有機會獲得其生物學特征后代。國內外多項研究表明：由于無精癥睪丸局灶生精的特點，顯微鏡下睪丸切開取精術相比睪丸活檢(TESE)、睪丸精子抽吸(TESA)的獲精率具有明顯優勢，對睪丸損傷更小，是更有效安全的治療手段[17,18]。Bernie等[19]Meta分析NOA患者睪丸取精術的獲精率, 顯微取精是睪丸活檢的1.5倍, 是睪丸精子抽吸的2倍。現階段國內已有多中心報道了非嵌合型克氏征、隱睪、化療所致的無精子癥均可通過顯微取精成功使患者獲得后代。

梗阻性無精子癥(OA)在無精子癥中占比約為40%[20]。既往OA患者通常直接行ART治療，目前主張先評估夫妻雙方的生育力，首選藥物和手術治療，以期增加自然妊娠率，必要時再行ART。反復睪丸和附睪穿刺可造成不同程度的局部組織破壞、炎性反應和粘連，增加了精道重建難度，而VV和VE可以解決大多數精道梗阻問題，讓患者自然生育。某些復雜型OA手術難度大，國內有經驗的中心VE成功率只能達到80%，建議這部分患者術中應行精子凍存，為必要時行ART提供保險[21]。對于射精管完全梗阻或不完全梗阻的患者，精囊鏡手術是目前首選治療方法，多中心報道其復通率可達到75%～90.5%[22，23]。

3.3 輔助生殖技術 ART是男性不育癥治療的最終備選措施，臨床上在選擇治療方案時應遵循國家衛生行政部門制定的技術規范、中國男科疾病診斷治療指南與專家共識(2016版)制定的輔助生殖注意事項，ART前應施以藥物、手術等治療以提高輔助生殖的成功率[24]。

4 生育力的保護

我國目前獨生子女家庭結構多為“421”、“420”(即四位老人，一對年輕夫婦，有子女或無子女)，對于“420”的家庭模式，無子女對整個家庭的打擊是沉重的，在家庭穩定方面和養老問題上也存在隱憂。20～40歲正是男性的生育力旺盛期，部隊中執行任務的主要力量也正是這一年齡段的官兵，有研究統計我國一線部隊男性占比97%，獨生子女占38%，故對于男性官兵更應注意其生育情況和生育力的保護[25]。

20世紀80年代開始我國各地陸續成立人類精子庫。人類精子庫的用途主要為：治療不育癥，為患者供精; 行自精保存，提供生殖保險。研究表明使用冷凍精液行人工授精是安全的[26]。廣東人類精子庫回顧13年生殖保險的情況，認為自精保存能有效的保證男性生育力，妊娠結局較滿意[27]。軍人由于其職業的特殊性，各種因素均可對軍人生育力產生影響，戰爭中對于生殖系統損傷也難以避免，例如美軍在阿富汗戰爭及伊拉克戰爭中，共有1875人遭受生殖器創傷，失去生育能力[28]。我國首家軍人精子庫的職能為：為執行特殊任務的軍人提供生殖保險功能；為部隊需要供精的患者提供精子[29]。軍人精子庫的生育保險功能為軍人生育力提供了強有力的保障，有助于穩定官兵的情緒，減輕官兵在生育方面的后顧之憂，同時供精也能為部隊中因各種原因導致無精子癥的官兵提供治療，從而解決這部分官兵的生育問題。

綜上所述，國內男性不育癥的診治技術正在飛速發展，現役軍人由于其職業特殊性，在不育癥的治療中不宜完全依照常規診療措施，應結合官兵夫妻具體情況加予調整，以期實現最佳治療效果。