乳果糖益生元效應的臨床應用進展

閻鵬光 李景南

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院消化內科(100730)

乳果糖是一種人工合成的雙糖，因其在上消化道無法被人體消化、吸收，常被用作滲透性緩瀉劑。乳果糖可被腸道菌群無氧酵解為乳酸和乙酸，為腸道微生物供能，促進雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的生長，改善腸道菌群功能。目前乳果糖的益生元效應越來越受到重視。本文就乳果糖的益生元效應在消化系統疾病中的應用價值作一綜述。

一、功能性便秘的治療

乳果糖作為滲透性緩瀉劑廣泛用于功能性便秘的治療，其高滲特性以及分解產生的短鏈脂肪酸可增加腸道內滲透壓，使腸內容物含水量增加，降低糞便硬度。多項研究[1-2]發現，對老年人功能性便秘和圍產期婦女便秘，小劑量乳果糖可有效緩解排便費力癥狀，增加排便頻次，改善糞便性狀。

與聚乙二醇等單純滲透性緩瀉劑不同，乳果糖對便秘的治療并非僅依賴于滲透壓效應。研究[3]發現乳果糖治療功能性便秘存在延遲效應，在乳果糖停藥1周內，患者正常排便的比例高于使用刺激性瀉藥停藥后的比例，說明益生元效應可能在其中發揮重要作用。一項探討乳果糖在結腸內代謝情況的研究[4]發現，與治療第1～2天相比，治療第7～8天糞便量和糞便含水量均下降，說明治療初期滲透壓效應發揮主要作用；與治療第1天相比，治療第8天乳果糖在盲腸達峰濃度明顯降低，代謝產物乳酸的比例顯著升高，提示腸道微生態改變，乳果糖代謝活性在治療后期加強，體現了其益生元效應。

便秘患者腸道菌群與健康人群存在差異。糞便雙歧桿菌、乳酸桿菌屬豐度顯著下降[5]，黏膜黃桿菌屬、枝動桿菌屬豐度顯著增加，代爾夫特菌屬明顯下降[6]。研究發現，補充雙歧桿菌[7]、乳酸桿菌[8]或糞菌移植[9]均可顯著縮短便秘患者腸道轉運時間，改善腹部不適癥狀。乳果糖的益生元效應可調節便秘患者糞便菌群構成，增加雙歧桿菌豐度[10]，從而改善“菌群-腦-腸軸“互動異常，緩解便秘癥狀。

二、肝性腦病的預防與治療

肝性腦病是肝硬化失代償期嚴重的系統并發癥之一，目前認為氨產生以及代謝異常導致的神經毒性是肝性腦病的重要誘因。氨主要由腸道產脲酶細菌群代謝生成。肝硬化失代償期腸道產氨活性升高，肝臟處理能力不足和肌容量下降，導致未經代謝的氨在組織和循環內蓄積而誘發神經系統癥狀[11]。

乳果糖可減少腸道氨的產生和吸收，可用于肝性腦病的治療。有研究[12-13]發現，乳果糖可緩解顯性肝性腦病發作，有效降低血氨水平，并改善隱性肝性腦病患者精神心理狀態。此外，乳果糖作為肝性腦病的二級預防，可將肝性腦病發生風險降低56%(P<0.01)，同時還可改善嚴重的肝硬化并發癥，如肝衰竭、肝腎綜合征、靜脈曲張出血等[14]。

近來，越來越多的研究從腸道微生態入手探索乳果糖對肝性腦病的治療和預防作用。肝硬化患者存在腸道菌群紊亂，其糞便中腸桿菌、梭桿菌科含量明顯高于健康人群[15]。使用不被腸道吸收的抗菌藥物[16]或益生菌[17]來調節腸道菌群對肝性腦病有良好的輔助療效。單藥乳果糖治療可促進腸道益生菌增殖，增加糞便乳酸桿菌、雙歧桿菌豐度，進一步酸化腸道微環境，間接影響產脲酶細菌的功能活性。但也有研究[18]指出肝性腦病患者停止乳果糖治療后菌群變化不明顯，且停藥后復發的患者與無癥狀患者間糞便菌群無明顯差異。因此，乳果糖的益生元效應對肝性腦病的治療作用有待進一步探索。

三、結直腸癌化學預防中的潛在應用

結直腸癌是一類與遺傳、環境、飲食密切相關的腸黏膜上皮惡性腫瘤，其中腸道菌群在腫瘤的發生和進展過程中起有重要作用。一項隨機對照研究[19]給予干預組61例結直腸腺瘤患者接受乳果糖20 g/d，對照組78例患者無特殊治療，平均隨訪18個月。結果顯示干預組腺瘤復發率顯著低于對照組(14.7%對35.9%，P<0.01)。動物實驗顯示，乳果糖干預可降低氧化偶氮甲烷誘導的異常隱窩病灶生成，提示乳果糖在結直腸癌的化學預防中具有一定價值[20]。

乳果糖在結直腸癌化學預防中的具體機制尚不明確，可能是通過改善腸道微環境、調節膽汁酸代謝而實現的。膽汁酸代謝異常在腫瘤起始階段可能發揮重要作用，其中次級膽汁酸可誘導氧化應激和DNA損傷，促進腸道腫瘤的形成。膽汁酸可直接影響腸道微環境或激活膽汁酸核受體(FXR)影響黏膜通透性和黏膜免疫，進而間接改變腸道菌群結構和活性。研究[21-22]發現，高脂飲食或補充外源性次級膽汁酸會增加梭菌科和腸桿菌科豐度，同時促進小鼠成瘤。

在體外培養模擬的結腸環境模型中，乳果糖可將脫羥基酶活性抑制到10%以下，顯著減少次級膽汁酸的生成，同時厭氧菌，尤其是擬桿菌屬的數量明顯降低，乳酸桿菌、雙歧桿菌屬數量顯著增加[23]。長期服用乳果糖可降低腸道次級膽汁酸的生成，抑制次級膽汁酸吸收。對乳果糖參與膽汁酸代謝菌群豐度以及功能調節具體機制的深入研究將為其結直腸癌化學預防的益生元效應提供更多的理論依據。

四、炎癥性腸病(IBD)的輔助治療

目前認為IBD的發生與黏膜屏障功能、腸黏膜免疫和腸道菌群調節密切相關。腸道菌群紊亂通過損傷黏膜屏障，介導異常免疫反應來誘導IBD的發生、進展，甚至癌變。乳果糖的益生元效應是否可輔助誘導緩解IBD活動度，改善激素依賴、抵抗，參與疾病維持緩解，是目前廣受關注的問題。

乳果糖的代謝副產物氫氣可能通過還原氧化自由基降低氧化應激水平，從而抑制細胞炎癥通路激活，下調炎癥因子來改善局部炎癥狀態[24]。乳果糖還可緩解DSS誘導的小鼠結腸炎[25]。一項隨機對照試驗[26]給予干預組IBD患者聯合10 g乳果糖口服輔助治療，隨訪4個月后發現，干預組UC患者臨床活動度明顯下降，而對照組無明顯變化；乳果糖對CD患者的病情活動無明顯作用。乳果糖干預組UC患者的生活質量較對照組明顯改善(P=0.037)，而干預組CD患者改善情況與對照組無明顯差異(P=0.056)；UC、CD患者乳果糖干預前后激素減量、內鏡評分改善與對照組均無明顯差異。總體而言，UC患者對乳果糖的治療反應優于CD患者，但鑒于病例數有限，乳果糖對活動期IBD患者預后的輔助改善作用仍有待進一步驗證。

目前益生菌、益生元或合生元通過調節腸道菌群誘導IBD緩解的作用仍存在較大爭議。近期一項納入18項隨機對照試驗的meta分析發現，益生菌用于輔助治療活動期IBD可顯著改善病情活動度評分，增加誘導緩解率，其中VSL#3或含雙歧桿菌成分的益生菌效果更為顯著[27]。對IBD的維持緩解，益生菌的療效并不優于安慰劑。目前尚無臨床證據證實乳果糖在IBD緩解治療中的應用價值。

五、乳果糖的量效關系

乳果糖的治療劑量取決于相關疾病的類型和嚴重程度。對于成人功能性便秘，治療劑量為10～30 g/d，存在較大個體化差異，以緩解癥狀、恢復正常腸道動力和排便生理功能為目的；對肝性腦病，不同人群預防、治療的劑量存在差異，成年人的維持劑量為60～100 g/d。乳果糖治療劑量為20～40 g/d時，主要發揮滲透壓效應；小劑量10 g/d治療時，主要發揮益生元效應。研究[28]發現5 g/d是乳果糖發揮益生元效應的最佳劑量，可增加雙歧桿菌、乳酸桿菌和丁酸弧菌含量，提高乙酸、丁酸和乳酸水平，改善腸道微環境酸堿度，降低腸道產氨。更高劑量的乳果糖可使非產丁酸菌數量增加，從而使丁酸生成進行性減少。

總之，乳果糖的益生元效應拓寬了其臨床應用前景，乳果糖改善何種菌群的生長繁殖，影響何種菌群功能代謝以及如何應用于治療疾病，將會是后續研究的熱點。