胰腺炎的預防及其策略

柏小寅 李景南

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(100730)

胰腺炎臨床上分為急性胰腺炎和慢性胰腺炎，兩者在臨床表現(xiàn)、分型、并發(fā)癥、預后等方面各有不同。膽系疾病、長期飲酒是我國胰腺炎發(fā)病的常見病因。1946年，Comfort等[1]根據(jù)胰腺病變組織學特點，首先提出復發(fā)性急性胰腺炎可導致慢性胰腺炎，但這一理論并未得到學界的認同。時至今日，仍有不少教材認為急性胰腺炎和慢性胰腺炎是兩個不同的疾病。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎、復發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎代表著同一疾病連續(xù)發(fā)展的不同階段[2-3]。研究顯示約有20%的急性胰腺炎患者成為復發(fā)性急性胰腺炎，而后一人群中又有約35%最終成為慢性胰腺炎[4]。因此，胰腺炎的預防應將三者視為一個整體，進行全面干預。胰腺炎及其后遺癥造成的巨大社會經(jīng)濟負擔，也警示我們必須做好全面的預防工作。因此，整體性預防胰腺炎(holistic prevention of pancreatitis, HPP)概念應運而生[5]。HPP旨在從一級、二級、三級預防的不同層面出發(fā)，全面減少胰腺炎及其后遺癥發(fā)生。本文擬從預防醫(yī)學角度出發(fā)，對胰腺炎的預防及其策略作一概述。

一、概述

“預防”一詞意為“預先做好應對措施”。在臨床醫(yī)學中，預防被分為一級、二級和三級預防三個等級，各等級分別有其明確的干預時間和目標人群。一級預防是指通過去除病因防止疾病發(fā)生。二級預防是指早期識別患者，盡早給予有效治療，阻止疾病進一步發(fā)展，其核心內(nèi)容是早期發(fā)現(xiàn)亞臨床癥狀患者并密切隨訪。三級預防則是在明確診斷后的干預，意在減少并發(fā)癥發(fā)生，降低相關(guān)社會經(jīng)濟負擔。三級預防的含義近似于早期治療，不同之處在于三級預防更為強調(diào)數(shù)月乃至數(shù)年后的健康效應，而非局限于短時間內(nèi)的效果[6]。

早在20世紀80年代，這一三層次預防理念就已被證實能降低心血管疾病、結(jié)核、哮喘等多種疾病的社會經(jīng)濟負擔。但這一理念尚未在胰腺疾病的預防中得到充分應用，目前已有的大多數(shù)預防研究目的僅限于減少急性胰腺炎復發(fā)[7-8]。例如，建議膽源性胰腺炎患者盡快行膽囊切除術(shù)，酒精性胰腺炎患者盡快戒酒，高三酰甘油性胰腺炎患者嚴格控制血脂，此種預防模式顯然無法滿足預防疾病發(fā)生、發(fā)展的需要。因此，建議使用HPP模式開展全面的胰腺炎預防干預[5]。每一層次的預防均有其對應的核心目標人群：一級預防面向普通人群；二級預防對應處于急性胰腺炎和慢性胰腺炎發(fā)病早期的患者；三級預防則著重于具有并發(fā)癥高危因素的各類胰腺炎患者。

二、一級預防

飲食和不良生活習慣是胰腺炎發(fā)生的重要因素。目前針對胰腺炎早期預防的研究均集中于這一方面。Alsamarrai等[9]系統(tǒng)性分析了多個胰腺疾病前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)，重點探討了31個與胰腺外分泌疾病相關(guān)的危險因素。Meta分析顯示戒煙在一般人群中能減少半數(shù)以上的急性胰腺炎發(fā)生(RR=2.12, 95% CI: 1.59～2.83)，保持正常體質(zhì)量能減少近三分之一的發(fā)病(RR=1.43, 95% CI: 1.09～1.87)，而控制飲酒能減少四分之一的發(fā)病(RR=1.33, 95% CI: 0.94～1.90)。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)戒煙對于胰腺炎的預防具有重要作用，似與傳統(tǒng)認知中胰腺炎的主要病因不符。事實上，近年多項較大樣本的流行病學研究發(fā)現(xiàn)了吸煙與胰腺炎之間的關(guān)聯(lián)。與此同時，細胞學研究也發(fā)現(xiàn)煙草產(chǎn)物可影響胰腺細胞的分泌功能。未來需對其具體機制進行更深入的研究。此外，meta分析還發(fā)現(xiàn)長期食用蔬菜和水果可能減少三分之一以上的胰腺疾病發(fā)生(蔬菜：RR=0.71, 95% CI: 0.57～0.88；水果：RR=0.73, 95% CI: 0.60～0.90)，其中長期食用蔬菜可顯著減少急性胰腺炎發(fā)生(RR=0.64, 95% CI: 0.50～0.82)。該系統(tǒng)綜述結(jié)果令人振奮，但目前需解決的問題是如何應用這些胰腺炎一級預防研究數(shù)據(jù)解決實際問題，使胰腺疾病的預防更具可操作性。

另外，特別值得消化專科醫(yī)師關(guān)注的是一種醫(yī)源性胰腺炎——ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)[10]。PEP是一種與內(nèi)鏡操作相關(guān)的胰腺炎，可由若干因素單獨或聯(lián)合誘發(fā)，其中最重要的兩個因素是器械操作導致的機械性損傷和造影劑注射導致的流體靜力學損傷，其預防和干預工作主要由消化內(nèi)科醫(yī)師完成。目前被證實有效的措施包括加強技術(shù)訓練，避免不必要的ERCP檢查，合理應用鎮(zhèn)靜藥和非甾體消炎藥置肛，以及優(yōu)化胰腺炎高危患者的插管技術(shù)[11]。多種藥物干預，包括胰液分泌抑制劑、蛋白酶激活抑制劑等也顯示出能減少PEP的發(fā)生，但仍需完善相關(guān)臨床試驗，以期能作為PEP的一級預防措施[11]。與此同時，他汀類藥物亦在進行相關(guān)臨床試驗，期待能預防復發(fā)性急性胰腺炎發(fā)生。

三、二級預防

現(xiàn)今，急性胰腺炎二級預防的核心已從“胰腺休息”(pancreatic rest)轉(zhuǎn)變?yōu)椤澳c道喚醒”(gut rousing)[12]。前者是20世紀急性胰腺炎治療體系的重中之重，如今仍可在當年的教材中看到這段歷史。而目前越來越多的臨床研究表明腸道功能異常是急性胰腺炎患者預后不良的重要原因，而影響腸道功能的關(guān)鍵因素既有疾病本身，也有醫(yī)源性因素(如隨意使用鎮(zhèn)痛藥和不規(guī)范的補液支持)[13]。基于上述原因，在診治急性胰腺炎患者時，除注意重要臟器(呼吸、循環(huán)、腎臟)功能外，還應特別注意評估腸道功能，目前應用較多的是急性胃腸道損傷(acute gastrointestinal injury, AGI)分級[14]。針對存在腸道功能異常的患者，應盡早采取相應措施進行干預，重點是及時應用合理的腸內(nèi)營養(yǎng)刺激腸道蠕動，改善腸道功能異常，最終達到重塑正常腸道功能的目的[15]。對于輕度或中度急性胰腺炎患者，只要能耐受，即可開始經(jīng)口低脂飲食，這一積極的早期干預措施能明顯縮短患者住院天數(shù)。而對于預計3～5 d內(nèi)無法耐受經(jīng)口進食的急性胰腺炎患者，應積極考慮使用腸內(nèi)營養(yǎng)管進行營養(yǎng)支持治療[16]。目前對何時開始腸內(nèi)營養(yǎng)仍存有爭議，各醫(yī)療中心的治療啟動時間窗不盡相同。北京協(xié)和醫(yī)院的前瞻性研究[17]發(fā)現(xiàn)早期(入院3 d內(nèi))腸內(nèi)營養(yǎng)支持組繼發(fā)感染發(fā)生率和AGI分級明顯降低，患者耐受性亦優(yōu)于延遲腸內(nèi)營養(yǎng)組。

慢性胰腺炎患者可長時間無癥狀，病情發(fā)展較隱匿，相關(guān)二級預防研究相對缺乏。識別早期胰腺外分泌功能不全癥狀是重要線索之一，避免各種高危因素對胰腺的刺激也是重要方法。尋找發(fā)病早期特異性生物學標志物是目前慢性胰腺炎預防研究的一個熱點。北京協(xié)和醫(yī)院通過對502例胰腺癌和210例慢性胰腺炎的回顧性研究[18]建立兩者鑒別診斷的預測模型，結(jié)果顯示綜合患者年齡、血清CA19-9水平、脾靜脈受累、胰管不規(guī)則擴張和非截斷性胰管狹窄五個臨床指標的評分系統(tǒng)能較好地區(qū)分胰腺癌與慢性胰腺炎，但該模型距理想的早期生物學標志物仍有一定差距。2017年，上海長海醫(yī)院團隊利用GEO數(shù)據(jù)庫和臨床患者外周血標本篩選鑒別慢性胰腺炎和早期慢性胰腺炎的差異表達miRNAs，發(fā)現(xiàn)不同miRNAs組合可很好地區(qū)分正常人群以及早期和晚期慢性胰腺炎患者[19]。然而由于樣本量較小，該研究結(jié)果的臨床可行性還需進一步驗證。至此，我們希望未來的生物學標志物不僅能揭示慢性胰腺炎的病理學基礎，還能甄選出合適的患者參與不同類型的臨床研究，以便更好地了解慢性胰腺炎。

四、三級預防

胰腺炎相關(guān)并發(fā)癥中最主要的問題是代謝功能紊亂，目前受到學界最多關(guān)注的是胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)。我國一項納入445例慢性胰腺炎患者的單中心隨訪研究[20]發(fā)現(xiàn)，該隊列患者發(fā)病時糖尿病患病率為3.6%，內(nèi)鏡或手術(shù)治療后1年P(guān)PDM患病率為7.5%，10年后約為28%，發(fā)病20年后累積患病率約為52%。北京協(xié)和醫(yī)院的回顧性研究[21]也顯示糖尿病是慢性胰腺炎最常見的并發(fā)癥，超過25%的患者在隨訪中出現(xiàn)PPDM，糖尿病發(fā)生的中位時間為慢性胰腺炎發(fā)病后1年，酒精性與膽源性慢性胰腺炎患者出現(xiàn)PPDM的中位時間無明顯差異。在急性胰腺炎方面，多項研究顯示急性胰腺炎患者的PPDM發(fā)生風險約為一般人群的2倍[22]。

關(guān)于胰腺炎患者何時會出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，不同醫(yī)療中心的研究結(jié)論不一。但可以明確的是，我們有充裕的時間窗實施預防措施。一項納入12 284例急性胰腺炎患者的隨訪研究[23]顯示，酒精性胰腺炎、復發(fā)性急性胰腺炎、男性和≥65歲是急性胰腺炎患者發(fā)生PPDM的獨立危險因素。該研究還指出，急性胰腺炎嚴重程度、Charlson并發(fā)癥指數(shù)和月收入與急性胰腺炎PPDM無關(guān)。一項多中心研究[24]探討了慢性胰腺炎的PPDM相關(guān)問題，研究共納入1 171例慢性胰腺炎患者，分析顯示超重或肥胖、胰腺外分泌功能不全、胰腺鈣化、胰腺手術(shù)史、糖尿病家族史、男性、年齡、胰腺炎病程等多個因素與慢性胰腺炎PPDM有明確相關(guān)性；有趣的是，未發(fā)現(xiàn)酗酒和吸煙與PPDM之間存在相關(guān)性。上述兩項研究的缺陷在于未能計算各個危險因素的權(quán)重，一定程度上影響了研究結(jié)果的臨床應用。為深入分析不同危險因素的影響，PERSEUS前瞻性隊列研究[25]成為首個關(guān)注該問題的多中心研究，其目的為驗證患者急性胰腺炎后出現(xiàn)糖尿病前期/糖尿病的高危因素。研究采用患者自評的方式，評估項目包括人體測量數(shù)據(jù)、社會人口學因素、生活方式相關(guān)因素、個人和家族史四個方面，這些評估內(nèi)容均源自已發(fā)表的2型糖尿病和糖尿病早期篩查研究結(jié)果。PERSEUS研究設置有訓練組和驗證組兩個獨立研究隊列，其鑒別糖尿病前期的ROC曲線下面積分別為0.88和0.81。該研究最大的亮點為所有評估項目均由患者自評，無需借助任何實驗室檢查結(jié)果。最后研究提出吸煙和腹型肥胖是兩個值得干預的危險因素，可有效減少PPDM發(fā)生。

五、結(jié)語

隨著肥胖、酗酒和吸煙人群的不斷增加，以及臨床診斷水平的飛速發(fā)展，胰腺炎發(fā)病率呈逐年上升趨勢。過去對胰腺炎的預防工作較為局限，而現(xiàn)今可從一級、二級、三級預防的不同層面出發(fā)，結(jié)合不同病因，對急性胰腺炎、復發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎進行整體性預防，從而減少胰腺炎及其后遺癥發(fā)生，改善患者預后，減輕相關(guān)社會經(jīng)濟負擔。