早期乳腺癌的術后放射治療研究

蔡 鋼， 謝金容， 陳佳藝

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放射治療科，上海 200025）

乳腺癌術后放療是早期乳腺癌綜合治療的重要環節。本文主要從保乳術后單純乳房放療、區域淋巴結放療（regional nodal irradiation，RNI）、個體化放療決策及Ⅰ期重建 （immediate breast reconstruction，IBR）術后放療靶區的勾畫更新4個方面來闡述。

保乳術后單純乳房放療

一、保乳術后全乳大分割放療

保乳術后全乳放療 （whole breast irradiation，WBI）可降低15.7%的10年復發率，并以4∶1的比例轉化為乳腺癌生存獲益[1]。經典的放療方案為全乳50.0 Gy/25次，序貫瘤床補量10.0～16.0 Gy/5～8次，總療程5～7周。長療程不僅增加病人經濟負擔，也影響醫療資源的周轉，從而限制保乳手術的普及。因此，在保證療效和安全性的前提下縮短總療程一直是研究的熱點。

START pilot及START A以局部區域復發（local reginal recurrence，LRR）為終點推算乳腺癌組織的α/β為4.6 Gy[2]，提示乳腺癌組織增殖相對較慢、修復較快，對單次劑量敏感性更高，為保乳術后大分割放療的探索奠定放射生物理論基礎。加拿大研究發現，對于pT1-2N0病人，42.5 Gy/16次與50.0 Gy/25次的 10 年 LRR、總生存率（overall survival，OS）、遠期乳腺組織及心肺不良反應差異均無統計學意義[3]。基于此，2011年ASTRO指南進行了更新：推薦≥50歲，pT1-2N0，無化療的保乳病人接受42.5 Gy/16次的全乳大分割放療 （hypofractionated whole breast irradiation，HF-WBI）[4]。 START A 及 START B 研究的10年隨訪結果分別證實，總量41.6 Gy/（13次·5周）與40.0 Gy/（15次·3周）方案在局部控制及安全性上并不劣于 50.0 Gy/（25次·5周）的經典方案[5]。因此，2018年ASTRO指南放寬了HF-WBI的適應人群，不再對年齡、分期及化療與否進行限制，建議單純 WBI優選 40.0～42.5 Gy/15～16 次的方案[6]。

目前，40.0～42.5 Gy/15～16 次的 HF-WBI已成為早期乳腺癌保乳術后放療的主流方案。基于乳腺癌組織的低α/β值特點，更短療程或更大單次劑量的超大分割方案逐漸受到關注。在UK FAST研究（2018美國放射腫瘤學會年會）中，915例≥50歲、pT1-2aN0、無化療的早期浸潤癌病人按1∶1∶1比例隨機接受每周 1次，28.5 Gy/（5次·5周）或 30.0 Gy/（5次·5周）或經典方案[50.0 Gy/（25次·5周）]的治療。經 10年隨訪發現，28.5 Gy和50.0 Gy組的10年乳腺正常組織晚期中、重度不良反應（乳房萎縮、硬化、血管擴張、水腫）差異無統計學意義 （15%比9%，P=0.23），但30.0 Gy組較差。三組10年LRR均較低，整體人群僅1.3%。該研究初步驗證超大分割的安全性，但超大分割療效證據不足，仍待驗證。同時5周的總療程不變，仍未帶來最大的便利。FAST FORWARD研究（2018美國放射腫瘤學會年會）將5次治療縮短至1周，首次探索單周超大分割模式的療效和安全性。該研究納入4 096例pT1-3N0-1早期浸潤乳腺癌病人，隨機接受40.0 Gy/（15次·3周），27.0 Gy/（5次·1周）和 26.0 Gy/（5次·1 周）的 HFWBI，以同側乳腺癌復發 （ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR）為研究終點。3年隨訪結果發現，26.0 Gy與40.0 Gy組的中重度不良反應差異無統計學意義（HR=1.07，P=0.42）。目前療效結果尚未公布，備受期待。

二、加速部分乳腺照射

早期乳腺癌保乳術后IBTR主要集中于瘤床及其周圍區域。對于低危病人，縮短放療療程，僅照射瘤床及瘤周乳腺組織，即加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI） 的可行性尚待探索。APBI有多種形式，如術中放療、球囊導管、組織插植及外照射。

GEC-ESTRO研究發現APBI（組織插植）和WBI的5年IBTR、早晚期不良反應、美容效果無明顯差異[7]。2017年ASTRO共識更新了APBI的適應人群為，≥50歲、T1N0、切緣≥2 mm、脈管陰性的早期乳腺癌及低危導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）。后者為乳腺X線攝影篩查顯示，腫瘤直徑＜2.5 cm，低、中級別，切緣≥3 mm[8]。

NABSP B39/RTOG 0413（2018圣安東尼奧乳腺癌大會）是目前樣本量最大的Ⅲ期隨機對照研究，其預設IBTR等效HR的90%CI為0.667～1.500。該研究入組了4 216例腫塊直徑≤3 cm，淋巴結轉移數目≤3枚的0～Ⅱ期保乳病人，不限制入組年齡。隨機分為WBI組 （全乳50.0～50.4 Gy/25～28次，序貫瘤床加量至60.0～66.6 Gy）和APBI組[瘤床及瘤周乳腺組織 34.0 Gy/10次（每天2次×5 d，球囊導管）或38.5 Gy/10次（每天2次×5 d，組織插植或三維適形放療）]，其中71%的APBI病人接受外照射。隨訪結果發現，90例APBI和71例 WBI病人在10 年間出現 IBTR（HR=1.22，90%CI：0.94～1.58），未達到預設的等效研究終點。但兩組10年累積IBTR和無復發間期絕對差值分別僅為0.7%和1.6%，且10年無復發生存、OS、遠處轉移率、3～5級不良反應差異均無統計學意義，在一定程度上證實APBI的可行性。

RAPID研究 （2018圣安東尼奧乳腺癌大會）是主要應用三維適形放療技術進行APBI治療的Ⅲ期非劣效研究。2 135例≥40歲，腫塊直徑≤3 cm，腋窩淋巴結陰性的早期保乳術后病人，隨機接受APBI（38.5 Gy/10 次，每天 2 次×1 周）或 WBI（全乳50.0 Gy/25次或42.5 Gy/16次）的治療。該研究達到了預設的5年非劣效研究終點，且8年兩組IBTR分別為3.0%和2.8%，均較低。但APBI組晚期不良反應發生率高，且遠期乳房美容效果評價差（P＜0.001），提示單周APBI的方案有待優化。

概括而言，對于腋窩淋巴結陰性的早期保乳術后病人，WBI的熱點主要在于對療程和靶區的雙重減法及個體化放療。3周方案的HF-WBI和5周的常規分割方案均是單純WBI的推薦方案，但大分割方案已成為國際指南的優先推薦。對于適宜的低危人群，APBI亦可成為替代的選擇。根據病人復發風險，選擇性進行瘤床補量及瘤周正常組織減量的非均勻劑量HF-WBI，未來可提供更個體化的劑量方案，符合精準放療的理念。

RNI

一、RNI的價值

EBCTCG 2014薈萃分析發現，對于淋巴結陽性的全乳切除病人，胸壁聯合區域淋巴結放療可降低10.6%的10年復發率，具有乳腺癌生存獲益[9]。MA20[11]及EORTC 22922/10925[10]兩個大型Ⅲ期隨機對照臨床試驗進一步證實RNI[包含內乳淋巴結放療 （internal mammary node irradiation，IMNI）]可降低pN+和部分高危N0病人的局部復發率及遠處轉移風險[10-11]。DBCG關于IMNI的研究發現，對于淋巴結陽性病人，RNI（含IMN）的死亡風險較無IMN的RNI降低3.7%的8年死亡率（HR=0.82,95%CI：0.72～0.94，P=0.005）。 對腫瘤位于中央/內側象限或淋巴結數目轉移≥4枚的乳腺癌病人，RNI（含IMN）較無IMN的RNI組可降低8年7.4%的死亡率（95%CI：61.8%～67.7%），進一步驗證 IMNI的價值[12]。

EBCTCG 2018薈萃分析（2018圣安東尼奧乳腺癌大會）進一步將14個RNI研究分為新研究（1989年至2003年）和舊研究（1961年至1978年），兩者主要區別在于新研究有更好的靶區覆蓋，且心臟平均劑量＜8.0 Gy。結果顯示，只有在新研究中，RNI有復發率、乳腺癌相關死亡率及OS的獲益，且未增加非乳腺癌相關死亡風險，體現現代精準放療技術對正常組織保護的優勢，為更多RNI研究提供技術支持。

二、聯合區域淋巴結的大分割放療的初探

相比HF-WBI的成熟，聯合區域淋巴結的大分割放射治療（hypofractionated-RNI，HF-RNI）的可行性仍然在積極探索中。中國醫學科學院腫瘤醫院開展的HF-RNI非劣效研究納入了820例全乳切除高危乳腺癌（T3-4、pN2或 ypN+）病人，隨機接受HF-RNI[（43.5 Gy/（15 次·3 周）] 或者經典的方案[（50.0 Gy/（25 次·5 周）]的放療（胸壁+鎖骨區+第3站腋窩淋巴結）。結果顯示兩組5年LRR分別為8.1%和8.3%，達到非劣效研究終點，且早、晚期不良反應發生差異無統計學意義[13]。但該研究主要采用的是二維放療技術，靶區未包括IMN。

EORTC 22922/10925[10]（含 44.5%高危 N0，43%N1-3+，12.5%N≥4+）和 MA20[11]（包含 10%高危N0，85%N1-3+，5%N≥4+）的研究一致性支持 RNI（包含IMNI）有降低遠處轉移發生率的獲益。DBCG-IMN的研究[12]證實所有N+的病人都可從局部+鎖骨上/下區淋巴結照射的基礎上，繼續從IMNI中獲益，其中腫瘤位于中央/內側象限和≥N2病人生存獲益更顯著。因此自2016年起，NCCN指南[14]將IMN和鎖骨區淋巴結放療作為同等級別的推薦。指南對IMNI的推薦力度予以升級，同時IMRT等精準放療技術逐漸成為主流，更好的正常組織保護成為可能。在此雙重前提下，現代技術HF-RNI的未來值得期待。

個體化放療決策

一、低危老年病人的豁免放療

早期乳腺癌的預后受年齡、腫瘤大小、激素受體狀態、淋巴結轉移數目、病理分級等多種臨床病理因素的影響。預后相對較好的老年病人是否可豁免放療是關注的熱點。CALGB 9343研究發現，對≥70歲、pT1N0、激素受體陽性的病人，他莫昔芬聯合放療和單用他莫昔芬10年IBTR分別為2%和9%（P＜0.001），但 OS、乳腺癌相關死亡率、遠處轉移差異均無統計學意義[15]。NCCN指南認為，≥70歲、pT1、cN0、切緣陰性、激素受體陽性的保乳術后老年病人，接受標準內分泌治療情況下可考慮免除放療。

2015年發表的PRIMEⅡ研究納入1 326例≥65歲，腫塊直徑≤3 cm，激素受體陽性的早期保乳病人，單用他莫昔芬組和他莫昔芬聯合放療的5年IBTR 為 4.1%和 1.3%（P=0.002），但 OS、區域淋巴結復發、遠處轉移差異無統計學意義[16]。該研究納入5%的脈管陽性和3%的核高級別等高危病人，目前僅公布5年的隨訪結果，尚待后續隨訪結果論證。

目前關于低危老年病人放療豁免的研究，均發現放療帶來的顯著局控獲益。隨著HF-WBI、APBI的普及和放療技術的不斷突破，臨床實踐中，對低危老年病人仍建議保乳術后放療。尤其對于預期壽命時間較長、一般情況良好的病人，更多推薦APBI。

二、低危DCIS的豁免放療

低危DCIS人群是否需WBI一直存在諸多爭議。E5194前瞻性研究發現，切緣≥3 mm、腫瘤直徑≤1.0 cm、核高級別的DCIS人群和腫瘤直徑≤2.5 cm、核低中級別的DCIS人群在不接受放療前提下，12年 IBTR高達 24.6%和 14.4%[17]。RTOG 9804試驗（2018美國放射腫瘤學會年會）是目前最早探索低危DCIS病人，即體檢或乳腺X線攝影發現、腫瘤直徑≤2.5 cm，切緣≥3 mm，核中、低級別，放療豁免的Ⅲ期隨機對照研究。長達12年的隨訪結果提示，放療組較對照組可降低8.6%的IBTR（2.8%比 11.4%，P=0.000 1，HR=0.26）。 結果認為，即使符合RTOG 9804（2018美國放射腫瘤學會年會）條件的低危DCIS，放療仍有不可忽視的局控獲益。

三、臨床病理及多基因精準定位放療人群

既往對于放療獲益人群的探索主要依賴于臨床病理因素。在精準醫學時代，隨著分子分型、Oncotype DX等多種生物標記廣泛應用于乳腺癌全身治療決策中，其在預測放療敏感性及個體損傷的價值令人期待。目前正在開展多項基于臨床病理因素和生物標記物探索低危人群放療獲益的研究（PRESION、LUMINA、IDEA、EXPERT），探討能否找到真正生物學低危的病人，可減免術后放療，又不降低療效。

在區域淋巴結放療中，高危N0和低危N1尚無公認的定義。PMRT-NNBC（NCT02992574）定義高危N0人群，為pT1N0及任意兩個高危因素或pT2N0及任意一個危險因素：高級別、脈管陽性、激素受體陰性、HER2 陽性、＜35歲。MA39（NCT03488693）定義低危N1人群，為≥40歲、1～3枚淋巴結陽性、Luminal A型、Oncotype DX＜18。這兩個人群是否從RNI中獲益，可進一步優化個體化區域淋巴結放療的決策，期待后續研究結果。

目前在放療技術精確化、局控獲益明確、低危界定不明的情況下，N1病人行RNI（包含IMN）的適應證明確。個體化放療調整決策需非常謹慎，并進行醫患的充分溝通。

IBR病人術后放療

一、IBR的術后放療

對于不適宜保乳的病人，乳房重建是恢復其乳腺外形美觀的主要手段。重建方式包括植入物（假體或組織擴張器）、自體組織皮瓣植入及兩者聯合等多種方式。2015年，美國浸潤性癌全乳切除術后IBR為54%[18]，而中國2017年全乳切除術后重建比例僅為10.7%，其中IBR占重建比例為67.6%[19]，遠低于發達國家的水平。IBR是影響醫師和病人臨床術后放療決策的重要因素。隨著pN1病人RNI價值的驗證，IBR術后需放療的病人有逐步增加的趨勢。

二、IBR靶區勾畫爭議及ESTRO共識的更新

術后放療在一定程度上增加重建并發癥的發生率，尤其是假體包膜攣縮率。Jagsi等[20]對283例Ⅰ期假體植入 （immediate breast reconstruction-implant，IBR-i）放療和964例IBR-i無放療病人前瞻性隨訪發現，兩組2年重建失敗率分別為18.7%和3.4%。

同時，IBR亦會影響放療計劃的實施。具有IBR放療指征的病人多是區域淋巴結陽性的高危復發風險人群，放療靶區需完整包括患側胸壁和區域淋巴結。由于缺乏重建乳房勾畫的共識，臨床上仍依賴于RTOG或ESTRO早期乳腺癌全乳切除術后勾畫推薦。根據RTOG指南[21]，胸壁后界需達到胸腔肋骨交界。因此，患側重建乳房包括假體，均包含在靶區內，在一定程度上可能增加危險器官（organ at risk，OAR）的劑量和重建并發癥發生率。同時，為限制OAR的安全劑量做出的靶區讓步，或技術限制導致的靶區覆蓋不滿意，均可能增加LRR風險。尤其隨著IMN價值的驗證，包含IMN在內的RNI，為IBR病人放療計劃的實施帶來更大的挑戰。

在ESTRO指南[22]中，除T4期外，胸壁的靶區建議不再包括胸肌、肋間肌及肋骨，重建乳房是否包含在靶區內無明確定論。Nissen等[23]在ESTRO指南基礎上將胸壁靶區后界縮至假體表面，即完全不包含假體，在此前提下比較不同放療技術的差異。結果發現，現代放療技術，尤其是螺旋斷層放療、逆向調強放療和容積旋轉調強放療技術都可達到非常滿意的劑量分布。基于此，2019年ESTRO更新了早期乳腺癌IBR-i放療勾畫推薦。對于假體位于胸大肌后方的IBR-i病人，明確胸壁靶區后界縮至假體表面[21]。這樣的勾畫可望大幅度減少假體后方包膜出現攣縮的概率，為IBR-i的術后放療提供腫瘤控制和不良反應之間的雙重保障。

目前ESTRO指南的重建靶區勾畫理論尚基于既往的乳腺癌復發模式，缺乏前瞻性療效和安全性數據支持。面對國內開展IBR-i比例越來越高，可聯合進行基于ESTRO指南的新型靶區勾畫安全性驗證，以自身的數據來證實勾畫的合理性。

結 語

今后早期乳腺癌個體化放療的主要研究方向是：①對于療程和靶區的減法，探索大分割、超大分割及APBI的可行性。②綜合臨床病理因素和多基因模型，預測放療敏感性及正常組織損傷，精準定位放療獲益人群。③重建病人的術后放療，如何使療效、安全性及重建美容效果上獲益最大化。精準放療為未來發展的趨勢。