乳腺癌新輔助治療后的外科處理

陳祥錦， 朱有志

（福建醫科大學附屬第一醫院甲狀腺乳腺外科，福建 350005）

20世紀70年代，Rubens等[1]開啟了乳腺癌新輔助治療（neoadjuvant therapy,NAT）的嘗試，即在乳腺癌手術前開始化療，旨在使腫瘤降期，使不可手術的腫瘤變成可手術的。隨后，NAT擴展到可手術乳腺癌，提高保乳手術的比例。從NAT可獲得藥物體內敏感性信息，指導后續治療。NAT后獲得病理完全緩解 （pathologic complete response,pCR）的病人，具有更優的無病生存率（disease free survival,DFS）和總生存率（overall survival,OS）。對于 NAT 后未達到pCR的病人，CREATE-X[2]和KATHERINE[3]臨床試驗發現，可通過后續強化卡培他濱或T-DM1治療來改善預后。鑒于乳腺癌NAT治療的不斷進展和適應人群的改變，如何更好規范NAT后的外科手術治療，顯得極其重要。

NAT病人手術時機選擇

對于初始為可手術的乳腺癌，NAT后的手術時機應根據治療反應、不良反應以及分子分型綜合進行決策。

NSABP B-18[4]和B-27[5]臨床試驗均發現，對于早期可手術的乳腺癌，使用相同化療方案，NAT還是輔助化療并不影響預后。這提示對于早期乳腺癌病人，在NAT的基礎上，延遲手術時間并不影響預后。故對NAT有效的早期乳腺癌病人，推薦在完成全部NAT療程后進行手術。CTNeoBC（乳腺癌新輔助治療協作試驗）薈萃分析表明，NAT后pCR改善生存，有預測意義，定義為ypT0/isypN0[6]。乳腺癌NAT可篩選化療敏感的人群；但對于化療不敏感的人群，特別是疾病進展的病人，可能喪失手術時機。故NAT期間，需密切觀察反應情況，對于反應差的病人，盡早更換為有效新輔助治療方案或手術。

GeparTrio研究[7]提示，對于 2療程TAC（多西他賽+多柔比星+環磷酰胺）治療無反應的病人，繼續TAC治療或更換為NX（長春瑞濱+卡培他濱）治療，兩組具有相似的超聲檢查腫瘤縮小比例（50.5%和51.2%）。故對于化療藥物不敏感的病人，可嘗試改用另一種輔助化療方案，但效果有限。實驗研究提示，對于效果欠佳的病人，NAT可能增加腫瘤轉移的風險。Keklikoglou等[8]的研究發現，紫杉和蒽環類藥物誘發腫瘤衍生的細胞外囊泡分泌，增強其轉移能力，促進癌細胞遠處播散和生長。Karagiannis等[9]通過對PyMT小鼠模型和病人來源的異種移植物的固定組織和活體內成像，發現化療可增加腫瘤轉移微環境位點和MENA亞型表達的密度和活性，并促進遠處轉移。其在體內得到驗證，提示化療可增加腫瘤遠處轉移的風險，但需更多臨床研究進一步證實。筆者認為，NAT治療期間，每個療程都需進行1次體檢，且每2個療程行超聲檢查，及時監測治療反應。對于可手術乳腺癌疾病穩定或進展的病人，根據不同分子分型進行以下處理。Luminal型對化療敏感性低，推薦盡早手術治療。三陰型乳腺癌部分病人化療初始耐藥，也推薦盡早手術治療。HER2陽性病人，如初始NAT未包含靶向HER2藥物，則推薦后續更改為化療聯合抗HER2靶向治療；如初始已使用包含抗HER2的NAT方案，則推薦直接進行手術治療。

NAT后保乳治療

早期乳腺癌NAT可增加保乳的比例，但對于初始需行乳房切除而NAT后接受保乳的病人，存在較高的局部復發率[10]。如何在NAT后，選擇合適的病人接受保乳手術，降低復發率，這是外科醫師經常思考的問題。

臨床上的保乳決策常面臨兩類人群。一類是NAT前即可保乳的病人；另一類是有保乳意愿，但因腫瘤過大暫時無法行保乳的病人。對于初始即可保乳的病人，是否優選NAT治療？NSABP B-18發現，臨床腫瘤最大徑＜3.0 cm的病人，NAT組同側乳房內復發率為11.6%，高于輔助治療組的6.6%；但≥3.0 cm的病人，NAT與輔助治療組同側乳房內復發率分別為8.3%和10.1%。雖然P值均未達到統計學意義，但至少說明，NAT在局部控制率上并不具有優勢，對于初始即可保乳的病人推薦盡早行手術治療。初始因腫瘤過大而不能保乳的病人，則可推薦NAT治療，多學科團隊配合，在NAT后進行綜合評估，決定其是否適合保乳治療，盡可能降低局部復發率。

NAT治療后乳腺腫瘤退縮有兩種模式，一是向心性退縮，另一種是篩狀退縮[11]。目前NAT治療前、后的評估方法包括超聲、乳腺X線攝影及乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等影像學檢查。超聲檢查較便捷，但準確性不如MRI檢查，而乳腺X線攝影檢查較少應用于療效監測。Straver等[12]研究發現，208例接受NAT乳腺癌病人中，MRI對殘余病變的檢出率為76%，陽性和陰性預測值分別為90%和44%。Marinovich等[13]對44項研究（共2 050例乳腺癌病人）的薈萃分析發現，MRI檢查預測殘留病灶和pCR的AUC（area under curve,ROC曲線下面積）值分別為0.88和0.83。故臨床上，可基于NAT前后MRI的影像，綜合評估腫瘤大小、退縮方式以及治療反應，判別為向心性退縮或篩狀退縮，從而為保乳手術提供幫助。

對于NAT后保乳手術的范圍一直存在爭議。按原有腫瘤范圍切除，不能保證乳房的良好外觀，亦失去NAT的價值。但按腫瘤退縮后的范圍切除，可能會造成切緣不充分，增加局部復發概率。Mamounas等[14]對NSABP B18和B27研究病人進行聯合分析發現，＜50歲、NAT前臨床淋巴結陽性、NAT后病理淋巴結狀態和治療反應是NAT后保乳病人局部復發的獨立預測因子。2018年，早期乳腺癌協作組（EBCTCG）的薈萃分析共 4 756例乳腺癌保乳病人。中位隨訪9年發現，NAT組比輔助治療組的局部復發率高（21.4%比15.9%，P=0.000 1）。故對于NAT后行保乳手術的病人，需精確的腫瘤定位、詳細的病理評估和有效的放射治療[10]，從而降低NAT后保乳病人的局部復發率。在如何準確定位上，除NAT前的皮膚標記和體格檢查外，標記夾的應用則更直觀、可靠。1999年，Dash等[15]首次報道組織標記夾在29例乳腺癌NAT病人病灶定位的價值。之后Oh等[16]進一步擴大例數，共入組373例NAT病人，其中145例在NAT前放置標記夾，5年無局部復發率為98.6%，高于未放置標記夾病人的91.7%。故筆者認為，有效的NAT可提高保乳的機會；在NAT后，需多學科協作，精準術前定位和術中切除，從而降低局部復發。

NAT病人腋窩前哨淋巴結活檢的思考

NAT可使乳腺癌腋窩淋巴結降期，使部分淋巴結陽性病人NAT后，行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，從而免除腋窩淋巴結清掃。對于SLNB的時機，是在NAT前還是NAT后，一直存在爭議。薈萃分析顯示，對于臨床淋巴結陰性的病人，新輔助治療后行SLNB，其檢出率為95%左右，假陰性率＜10%，與未接受NAT的早期乳腺癌病人相似[17]。但對于臨床淋巴結陽性病人，SENTINA臨床研究顯示，NAT后再行SLNB，前哨淋巴結檢出率僅為80.1%，假陰性率為14.2%[18]。ACOSOG Z1071臨床研究也證實，對于臨床淋巴結轉移的病人，NAT后行SLNB，其假陰性率為12.6%，高于早期乳腺癌既往報道的10%界定值[19]。之后ACOSOG Z1071進一步分析發現，當前哨淋巴結≥3枚或采用亞甲藍和放射性核素雙重示蹤劑時，可進一步降低SLNB的假陰性率，分別為9.1%和10.8%。因此，對于臨床淋巴結陰性的病人，可在NAT后行SLNB。對于臨床淋巴結陽性的病人，經NAT后轉化為cN0期，在缺乏有效的手段降低其假陰性率時，應首選腋窩淋巴結清掃術。

綜上所述，乳腺癌NAT后外科治療存在較多爭議。如何合理和規范外科治療需進一步探討，包括NAT后何時手術，如何降低NAT后保乳病人的局部復發率和SLNB的假陰性率。對于接受NAT的病人，需在多學科團隊配合下，在NAT過程中進行精準病灶定位、合理方案的選擇以及NAT后合適的外科治療，從而改善預后。