阿來替尼一線治療中國ALK陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌的成本效果研究

張 力 周彩存 趙 軍 胡 潔 董曉蓉 明 堅

(1中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 廣州 510060；2上海市肺科醫(yī)院 上海 200433; 3北京大學腫瘤醫(yī)院 北京 100142；4復旦大學附屬中山醫(yī)院 上海 200032；5華中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院 武漢 430022；6艾昆緯企業(yè)管理咨詢（上海）有限公司 上海 200041 )

1 研究背景

我國是原發(fā)性肺癌高發(fā)國家，發(fā)病率和死亡率均處世界較高水平[1]，對社會造成極大的經濟負擔。國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，肺癌連年居惡性腫瘤發(fā)病和死亡人數(shù)首位，2015年新發(fā)病例約73.3萬，死亡病例約61.0萬[2]。非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌組織學類型，占肺癌總體的85%[3]，其中間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）肺癌是非小細胞肺癌的獨特分子亞型，約占NSCLC發(fā)病的3%-7%[4]。

國內外指南均推薦ALK抑制劑靶向藥物一線治療ALK+ NSCLC[5-8]。全球多中心、隨機、頭對頭的臨床三期ALEX研究顯示[9]，阿來替尼治療ALK+ NSCLC患者中位無進展生存（PFS）達到34.8個月，相比克唑替尼的10.9月延長達2年，同時可更加有效地延緩腦轉移的發(fā)生和進展。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2019年版）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2019年版）均推薦阿來替尼作為ALK+ NSCLC一線治療的“優(yōu)選方案”[6,7]。

關于阿來替尼對比克唑替尼的藥物經濟學研究目前已有兩項。Carlson 2018[10]從美國醫(yī)保支付方視角分析了其成本效果，結果顯示，阿來替尼相比于克唑替尼增加0.9個質量調整生命年（QALY），其增量成本效果比（ICER）值為$39,312/QALY，低于美國的可接受支付意愿范圍。Guan 2019[11]從中國醫(yī)療保障系統(tǒng)視角評估了其成本效果，結果顯示，阿來替尼一線治療ALK+NSCLC，相比于克唑替尼多獲得1.04 QALY，ICER為$52,869/QALY，超出了參考的國家三倍人均GDP支付意愿閾值。這兩項研究得出不同結論，與模型結構、參數(shù)來源和各國衛(wèi)生服務體系差異有關。

已有研究僅考慮直接醫(yī)療費用，未包含間接費用相關數(shù)據(jù)，而以往研究顯示，ALK+ NSCLC患者由于較高的腦轉移發(fā)生率及進展后較低的生命質量等，其間接費用與社會負擔較為顯著[12,13]。因此，考慮間接費用將更能夠綜合全面評估ALK+ NSCLC治療方案的經濟價值。另一方面，隨著阿來替尼有了更多臨床證據(jù)、治療模式不斷更新變化，藥物經濟學證據(jù)也需要重新考慮，尤其需要基于不同模型設定和參數(shù)來源探討結果的穩(wěn)定性。本研究旨在從全社會角度出發(fā)，基于ALEX頭對頭臨床研究效果數(shù)據(jù)，收集中國本土費用信息，評估阿來替尼相比于克唑替尼，治療中國ALK+NSCLC患者的長期成本效果，為國家醫(yī)保目錄動態(tài)調整和專利藥談判提供新的證據(jù)參考。

2 研究方法

2.1 研究設計與模型構建

本研究基于全社會視角構建了分區(qū)生存模型，模型循環(huán)周期設為1周，模型結構包括無進展、進展及死亡三種狀態(tài)?？紤]到患者平均年齡（ALEX研究中為55歲）及生存時間，另外參考英國NICE關于阿來替尼的HTA評估報告[14]，本研究采用30年的研究時限。兩組方案的治療路徑參照了2019年美國NCCN指南和2018版中國原發(fā)性肺癌診療指南的建議，具體見圖1。

2.2 臨床數(shù)據(jù)

阿來替尼和克唑替尼一線治療臨床療效數(shù)據(jù)來源于ALEX研究[9]，長期的臨床轉歸生存函數(shù)來源于對K-M曲線的擬合和外推，考慮的分布函數(shù)包括Exponential, Weibull,Log-normal, Gamma, Log-logistic,Gompertz, KM with Exponential tail等，最終選取的擬合分布函數(shù)，根據(jù)擬合優(yōu)度（貝葉斯信息準則，BIC）、以往發(fā)表的研究及臨床專家的反饋進行確定。PFS生存曲線和總生存期（OS）生存曲線外推函數(shù)分別確定為KM with Exponential tail[14]和Exponential[10]，腦轉移進展曲線外推函數(shù)為Log-normal[10]。模型中無進展狀態(tài)到死亡的概率假設為自然死亡率。

患者二線、三線治療方案的臨床數(shù)據(jù)（生存或進展時間、治療時長等）來源于一系列相關臨床研究。阿來替尼二線治療臨床數(shù)據(jù)來源于ALUR三期臨床研究[15]；克唑替尼二線治療臨床數(shù)據(jù)來源于PROFILE 1007三期臨床研究[16]；塞瑞替尼二線治療臨床數(shù)據(jù)來源于ASCEND-5三期臨床研究[17]。需說明的是，ASCEND-5研究中使用每日750mg的劑量，而本研究中塞瑞替尼費用的計算是基于其中國說明書的每日450mg，這是基于塞瑞替尼劑量優(yōu)化研究（ASCEND-8）的結果[18]；ASCEND-8研究證實了塞瑞替尼450mg隨餐與塞瑞替尼750mg空腹具有相似的安全性和有效性。參照臨床指南推薦及專家意見，本研究中的二線化療方案，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療方案（AP方案），其臨床數(shù)據(jù)來源于ALUR三期臨床研究。以上三項關于ALK+NSCLC二線治療方案的臨床研究，均顯示二線治療采用ALK抑制劑或化療方案（AP方案），對于患者PFS有顯著差異，而對于患者OS均無顯著差異。三線最佳支持治療方案的臨床數(shù)據(jù)，來源于Ou 2014[19]。

2.3 成本數(shù)據(jù)及健康效用值

直接醫(yī)療成本包括ALK抑制劑藥品、化療方案藥品、ALK檢測、支持性治療、嚴重不良反應治療、腦轉移治療相關費用；間接成本包括患者失工和照顧者失工成本。對于經藥品數(shù)據(jù)庫分析、文獻檢索等仍無法獲取的成本參數(shù)，本研究開展了5位臨床專家的咨詢討論進行補充，專家及相關數(shù)據(jù)來自國內在肺癌領域有豐富診療經驗的5家三甲醫(yī)院。具體費用參數(shù)見表1。

圖1 模型架構

表1 成本和健康效用參數(shù)的模型輸入

本研究考慮藥品慈善援助方案。對于阿來替尼，患者自費滿5盒后（每盒150mg*224粒），最多可獲得8盒援助藥品，此后每次全額自費滿4盒后，均可再獲得最多9盒援助藥品。塞瑞替尼在2018年被納入醫(yī)保目錄后仍然提供相應慈善援助方案，患者連續(xù)服藥滿5盒后（每盒150mg*150粒），可獲得持續(xù)援助藥品直至疾病進展。

ALK檢查的費用根據(jù)PCR、FISH和IHC三種檢查手段的單價和使用比例計算得到，單價來自于上海市醫(yī)療服務價格（2017版）[20]，使用比例通過臨床專家咨詢獲得。不良反應費用考慮了至少某個治療手段發(fā)生率在3%以上的10種不良反應，發(fā)生率來源于相關臨床研究，單次不良反應治療費用來自于臨床專家咨詢。腦轉移治療費用根據(jù)中國肺癌腦轉移診治專家共識(2017年版)[21]及調研醫(yī)院的實際治療情況和費用進行估算，其中局部治療方法包括手術治療、立體定向放射治療(SRT)、全腦放療(WBRT)、以及SRT聯(lián)合WBRT，其他費用包括檢查檢測及對癥治療等相關費用。間接成本主要包括患者本人誤工費用及照顧者相關費用，主要考慮患者發(fā)生腦轉移前后的差異。這是因為基于中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南(2018版)、臨床專家咨詢意見，對于ALK+NSCLC患者而言，腦轉移對生命質量、勞動能力、家屬照顧有非常關鍵的影響，其影響高于疾病進展的影響。健康效用值參數(shù)來源于ALEX研究及相關文獻。本研究對健康效用及成本均采用5%的貼現(xiàn)率。

基于ALEX研究中患者二線治療方案隨訪跟蹤結果，并根據(jù)臨床專家咨詢的調整意見，在本研究中，阿來替尼組患者在一線PFS進展后，二線治療接受塞瑞替尼、克唑替尼、化療方案治療的比例分別為10%、3%和88%；而克唑替尼組患者在一線PFS進展后，二線治療接受塞瑞替尼、阿來替尼、化療方案治療的比例分別為18%、44%和38%。

2.4 敏感性分析

單因素敏感性分析的參數(shù)變化范圍主要來源于相關研究結果、95%置信區(qū)間或±20%變化。其中對于靶向藥物藥品價格，由于克唑替尼和塞瑞替尼均于2018年10月以較大的降價幅度進入醫(yī)保，短期內價格變幅可能較小，因此對于靶向藥物的價格變動范圍設置為-10%。

此外，考慮到阿來替尼和克唑替尼一線治療進展后，二線治療模式中各類治療方式占比可能帶來的不確定性，本研究增加以下兩種情景分析。情景一：參考國際上已經發(fā)表的研究Carlson 2018，二線治療模式中各類治療比例均為基于ALEX研究中患者二線治療方案隨訪跟蹤結果。情景二：參考已發(fā)表的研究Guan 2019，阿來替尼組二線治療均采用化療方案（當前尚且無阿來替尼進展后使用其他ALK-TKI的研究），而克唑替尼組二線治療模式中各治療方案的比例參考臨床專家咨詢數(shù)據(jù)。

研究還采用了蒙特卡洛模擬的概率性敏感性分析。發(fā)生率參數(shù)主要采用Beta分布，成本及醫(yī)療資源利用參數(shù)主要采用Gamma分布，健康效用值參數(shù)主要采用multivariate normal分布。概率性敏感性分析進行重復抽樣1000次，計算兩種不同治療方案基于每次抽樣的增量成本效用比值（ICER）。

3 研究結果

3.1 基本情景結果

基本情景結果見表2。阿來替尼組患者累計獲得2.96 QALY，克唑替尼組患者累計獲得2.08 QALY，阿來替尼組多獲得0.88 QALY，其中在無進展生存狀態(tài)多獲得1.02 QALY。阿來替尼組總費用比克唑替尼組高出148,671元。在各項費用中，阿來替尼組一線PFS費用高于克唑替尼，而進展后治療費用及腦轉移相關費用（直接費用和間接費用）低于克唑替尼，分別降低57%和26%。阿來替尼一線治療中國ALK+ NSCLC，相比于克唑替尼的增量成本效果比（ICER）為169,848元/QALY。參考WHO推薦的三倍人均GDP為支付意愿閾值，阿來替尼在當前價格及慈善贈藥方案下，ICER值低于2018年中國三倍人均GDP閾值（193,932元），可以被認為具有成本效果優(yōu)勢。

3.2 敏感性分析結果

單因素敏感性分析結果見圖2。其中阿來替尼及克唑替尼藥品價格、單日平均工資及非腦轉移患者可工作的比例等是ICER的主要影響因素，但是在絕大多數(shù)參數(shù)變化下，ICER仍低于2018年中國三倍人均GDP閾值。情景分析顯示，在情景一時ICER為192,895元/QALY；在情景二時ICER為154,791元/QALY。

概率性敏感性分析結果見圖3。以中國人均GDP的3倍（193,932元）作為支付意愿閾值時，在大多數(shù)情境下，阿來替尼具有成本效果優(yōu)勢。在3倍全國人均GDP的支付意愿閾值情景下，阿來替尼具有成本效果優(yōu)勢的概率為61%；如果以北京市人均GDP的3倍（420,633元）作為支付意愿閾值，阿來替尼具有成本效果優(yōu)勢的概率為98%。隨著社會平均支付意愿的提高，阿來替尼具有成本效果優(yōu)勢的概率也會相應提高。

表2 基本情景結果

4 討論

本研究基于現(xiàn)有多項臨床研究（包括頭對頭的臨床ALEX三期研究）的最新數(shù)據(jù)，分析了阿來替尼相比克唑替尼，一線治療晚期或轉移性ALK+NSCLC的成本效果。研究設計遵循中國藥物經濟學指南要求，具有良好的規(guī)范性及科學性。在臨床結果方面，阿來替尼組患者生命年及QALY的增加，主要源于阿來替尼給患者帶來的一線PFS顯著延長及生命質量改善。在生命質量方面，ALEX研究結果顯示ALK+NSCLC患者在一線治療狀態(tài)下的生命質量較優(yōu)，而患者進展后的生命質量則顯著下降，阿來替尼通過延長一線PFS顯著提升了患者QALY值。在費用方面，阿來替尼組增加了一線PFS狀態(tài)的治療費用，但同時一定程度上節(jié)約了進展后治療費用，而且由于阿來替尼更有效延緩腦轉移的發(fā)生和進展，其腦轉移相關直接醫(yī)療費用及間接費用得到顯著節(jié)約。敏感性分析顯示，在絕大多數(shù)情景下，阿來替尼均具有成本效果優(yōu)勢。

當前已發(fā)表的ALK抑制劑藥物經濟學研究中，有研究顯示，克唑替尼在存在慈善援助方案的情景下，在中國相比標準化療方案（培美曲塞+順鉑）具有成本效果優(yōu)勢[27,28]。在直接對比阿來替尼與克唑替尼的研究中，Carlson 2018[10]的模型架構與臨床數(shù)據(jù)來源與本研究一致，因而結論也有相似之處。Guan 2019[11]與本研究均是在中國地緣環(huán)境下的研究，但是二者在研究視角、模型結構、PFS曲線外推方式選擇等方面存在差異，因而其費用分析結果與本研究存在些許差異，然而二者的效果分析結果較為一致，均顯示阿來替尼給ALK+ NSCLC帶來非常顯著的生存年延長及新增QALY。以上研究從不同方面評估了阿來替尼等ALK抑制劑的成本效果，為決策者提供更全面的證據(jù)參考。

本研究的優(yōu)勢之一是作為首篇研究對ALK+NSCLC患者腦轉移相關費用的估算，包括直接醫(yī)療費用和間接費用。ALK+NSCLC患者診斷時約30%具有腦轉移[12]，治療過程中腦轉移發(fā)生率60%-90%[12,29]，ALK+患者腦轉移發(fā)生率為26.5%，明顯高于ALK-患者的16.5%[30]。肺癌腦轉移確診后，患者各類癥狀負荷明顯增加[31]，其社會、心理和生理功能顯著降低，其生活質量EQ-5D得分僅約0.52，顯著低于其他部位轉移患者（如骨轉移、對側肺轉移、肝臟轉移等）[13]?？梢?，相比于其他類型的NSCLC，ALK+NSCLC患者的腦轉移發(fā)生率更高，預后更差，醫(yī)療花費也相應更多。關于ALK+NSCLC患者腦轉移相關費用，美國一項研究回顧性地分析了醫(yī)保數(shù)據(jù)[32]，發(fā)現(xiàn)相比于未發(fā)生腦轉移患者，平均每位發(fā)生腦轉移的患者每月新增費用為$6,029。然而在我國，尚未發(fā)現(xiàn)有研究針對肺癌患者腦轉移的相關費用進行報道。本研究分析發(fā)現(xiàn)我國腦轉移肺癌患者，相比于未發(fā)生腦轉移，每年需增加直接醫(yī)療費用約33,621元，增加患者失工及照顧者等間接經濟負擔約80,842元（退休前）或33,040元（退休后）。關于腦轉移費用的估算，不僅強化了成本效果分析結果的完整性和可靠性，同時為肺癌腦轉移患者的經濟負擔研究作出了良好補充。

由于從更加廣泛的角度考慮了疾病及腦轉移帶來的相關費用和社會負擔，本研究結果對于ALK+NSCLC治療領域的醫(yī)保決策具有新的重要參考意義。隨著價格談判成為國家醫(yī)保目錄更新的重要機制之一，藥物經濟學證據(jù)作為價值考量的重要性不斷加強，受到醫(yī)保決策者及業(yè)界的重視。另一方面，由于晚期腫瘤藥治療對象是處于生命終末期的患者，因此在醫(yī)保準入決策應用中，對于支付意愿閾值的探討有特殊意義。以英國為例，其針對一般藥品的支付意愿閾值為2-3萬英鎊，但針對生命終末期治療藥物就采取了特殊的管理，支付意愿閾值可達4-5萬英鎊。如果我國社會對于生命終末期治療藥物有更高的支付意愿，則關于經濟性價值的探討則需要相應調整。科學合理的經濟學評估及其證據(jù)應用是實現(xiàn)循證決策的重要一環(huán)，然而腫瘤患者可及性的不斷提高，還需要科學地評判藥品效益、設定合理的支付閾值，同時確保醫(yī)保基金可承受。

本研究也存在一些局限性。第一，ALEX研究中阿來替尼組和克唑替尼組的OS數(shù)據(jù)，由于隨訪時間尚短，尚未成熟（后續(xù)會繼續(xù)隨訪并更新OS數(shù)據(jù)）。因此，我們基于擬合優(yōu)度和專家建議，選擇了相應的外推方式，對OS數(shù)據(jù)進行擬合和外推。第二，由于缺乏阿來替尼一線進展人群后續(xù)治療中使用塞瑞替尼、克唑替尼和化療的臨床數(shù)據(jù)，本研究中使用的數(shù)據(jù)分別來源于ASCEND-5、Profile 1007和ALUR研究。由于此三項臨床研究中納入的人群在一線接受的是克唑替尼或含鉑化療，因此使用此數(shù)據(jù)也可能存在一定的不確定性。第三，本研究基于的國際多中心ALEX臨床研究納入的患者不單純是中國患者。不過阿來替尼對于中國及亞洲患者人群的生存獲益在后續(xù)的ALESIA研究[33]中得到了證實。最后，由于數(shù)據(jù)可獲得性不足，本研究中部分模型參數(shù)來源于臨床專家咨詢，對此，我們運用了敏感性分析以評估不同情景下的成本效果分析結果?？傮w而言，仍需要進一步的相關研究及真實世界證據(jù)來驗證本研究結果，為臨床和醫(yī)療保險決策提供更加全面的證據(jù)。

圖2 單因素敏感分析颶風圖

圖3 概率性敏感性分析散點圖

5 結論

本研究從全社會角度，評估了阿來替尼相比于克唑替尼，一線治療中國ALK+NSCLC患者的成本效果。阿來替尼給患者帶來突出的臨床獲益（顯著延長無進展生存、有效延緩腦轉移發(fā)生和進展），可有效延長中國患者生存期并提高生命質量?；诎硖婺嵘鲜袃r格及慈善援助方案，阿來替尼相比克唑替尼的增量成本效果比為169,848元/QALY，參考WHO提及和學界廣泛參考的三倍人均GDP支付意愿標準，阿來替尼可以被認為具有成本效果優(yōu)勢。阿來替尼通過國家醫(yī)保談判被納入醫(yī)保目錄之后，有了進一步的價格調整，這將進一步加強阿來替尼的成本效果優(yōu)勢。另一方面，國際社會對于腫瘤治療藥物等特藥通常有比普藥更高的支付意愿，而我國如何設定合理的支付閾值，仍需更多的本土探索和國際經驗借鑒。