產(chǎn)后抑郁癥患者靜息態(tài)下情緒網(wǎng)絡(luò)功能連接的腦功能磁共振研究☆

郭定波 陳暇女 黃俊浩 易小琦 余嬌艷 饒明禮 楊德雨 胡良波

產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression，PPD）是指在孕期或產(chǎn)后4 周內(nèi)出現(xiàn)的重度抑郁發(fā)作[1]，是產(chǎn)婦產(chǎn)褥期常見的精神障礙，但其神經(jīng)病理機(jī)制尚未得到充分認(rèn)識(shí)[2]。目前，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI） 已廣泛應(yīng)用于研究情緒障礙性疾病患者的腦網(wǎng)絡(luò)異常[3-6]。杏仁核（amygdala，AMYG）和膝下前扣帶回（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）是情緒 網(wǎng)絡(luò)（affective network，AN）異常的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和邊緣系統(tǒng)的核心腦區(qū)，以它們?yōu)楣?jié)點(diǎn)的抑郁癥（major depressive disorder，MDD）研究發(fā)現(xiàn)患者存在廣泛的功能連接 （functional connectivity，F(xiàn)C）異常[5-7]。然而，對(duì)于 PPD 中 FC 異常改變或連接中斷是否與AN 相關(guān)，目前少有研究。PPD 作為MDD 的一種亞型，筆者推測(cè) PPD 患者可能同樣存在以AMYG 和sgACC 為節(jié)點(diǎn)的ANFC 異常。據(jù)此，本研究基于 rs-fMRI 觀察 PPD 患者的異常 FC 變化，探討 AN 在PPD 中可能的神經(jīng)病理機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集 2017 年 12 月至 2019 年 5 月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院產(chǎn)科門診或住院的PPD 產(chǎn)婦為PPD 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)后女性；②符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5 版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）中 PPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng) 2 名主治及以上級(jí)別的臨床心理醫(yī)師診斷； ③首次發(fā)病，未使用過任何精神類藥物；④愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表 （Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）評(píng)分≥9 分；⑤年齡20~40 歲；⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他精神障礙性疾病；②伴有顱腦器質(zhì)性疾病或有顱腦外傷史； ③有藥物濫用史或依賴史；④既往采用激素避孕者；⑤有MRI 檢查禁忌者。

與PPD 組同期來(lái)自于醫(yī)院及周邊社區(qū)招募的身心健康產(chǎn)婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)后女性；②目前及既往未患過精神障礙性疾病，無(wú)精神疾病家族史；③與PPD 組年齡、受教育程度、產(chǎn)后時(shí)間相匹配；④EPDS 量表評(píng)分≤3 分；⑤右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)同PPD 組排除標(biāo)準(zhǔn)。

本研究已獲得重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào)：（2016）倫審第（01）號(hào)]。全部受試者本人或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評(píng)估 所有受試者在產(chǎn)后16 周內(nèi)進(jìn)行規(guī)范化的EPDS 量表評(píng)分。EPDS 量表共10個(gè)條目，總分0～30 分，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁程度越重。PPD 篩查臨界值為 EPDS 評(píng)分≥9 分[8]。

1.2.2 MRI 數(shù)據(jù)采集 采用西門子3.0 T 磁共振掃描儀（SIEMENS MAGNETOM Verio Dot）對(duì)所有受試者行顱腦檢查，通過12 通道頭線圈采集MRI數(shù)據(jù)。檢查時(shí)固定受試者頭部，并囑其盡可能保持身體靜止不動(dòng)，仰臥、平靜呼吸、閉眼，不做任何主動(dòng)的思維活動(dòng)。先進(jìn)行常規(guī)序列掃描，以排除腦部器質(zhì)性疾病，然后行T1結(jié)構(gòu)像及基于血氧水平依賴 （blood oxygen level-dependent，BOLD）信 號(hào) 的rs-fMRI 圖像采集。高分辨率 T1-MPRAGE 參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）為 2300 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）為 2.27 ms，矩陣（matrix）為 256×256，視野（field of view，F(xiàn)OV）為 250 mm×250 mm，層數(shù)（slices）為 192，層厚/層間距為 1.0 mm/0.5 mm，掃描時(shí)間約321 s。BOLD 信號(hào)通過梯度回波—回波平面成像（GRE-EPI）序列采集，掃描參數(shù)：TR為 3291 ms，TE 為 30 ms，Matrix 為 74×74，F(xiàn)OV 為220 mm×220 mm，體素為 3.0 mm×3.0 mm×3.0 mm，Slices 為 48，層厚/層間距為 3.0 mm/0 mm，90°翻轉(zhuǎn)角，180 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，掃描時(shí)間約597 s。

1.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于Matlab（R2013b）平臺(tái)使用DPABI 和SPM 12 軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。將圖像數(shù)據(jù)前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)剔除，以排除初期磁場(chǎng)不均勻造成的影響。剩余170 個(gè)時(shí)間點(diǎn)處理步驟依次為：時(shí)間層及頭動(dòng)校正，圖像配準(zhǔn)，空間標(biāo)準(zhǔn)化（體素大小 3 mm×3 mm×3 mm），高斯平滑（半高全寬為4 mm），回歸去除協(xié)變量（頭動(dòng)參數(shù)、腦脊液、 腦白質(zhì)信號(hào)等），去線性漂移及低頻濾波（0.01～0.08 Hz）。

1.2.4 FC 分析 采用基于體素（voxel-wise）的方法，選取雙側(cè) AMYG 和 sgACC 作為 ROI，其 MNI 的坐標(biāo)分別為（±22，-6，-16）[9]和（±5，25，-10）[10]，半徑均為5 mm。將ROI 與全腦其他體素時(shí)間序列進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，計(jì)算相關(guān)系數(shù)（r 值），最后r值通過Fisher 轉(zhuǎn)換得到FC 的Z 值圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 對(duì)社會(huì)人口學(xué)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較采用雙樣本t 檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。使用雙樣本t 檢驗(yàn)比較兩組的 FC 強(qiáng)度 Z 值，經(jīng) Alphasim 多重校正（P＜0.05）后獲得差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。提取PPD組所有差異腦區(qū) FC 的 Z 值與 EPDS 評(píng)分進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料和臨床特征PPD 組共收集24 例患者，其中剔除1 例頭動(dòng)較大（平均位移＞0.2 mm）的患者，最終23 例納入分析。對(duì)照組共納入 28 名對(duì)照。兩組在年齡（t=-1.38，P=0.17）、受教育年限（t=-1.87，P=0.07）、就業(yè)狀況（χ2=1.13，P=0.29）、分娩狀態(tài)（χ2=0.13，P=0.72）及分娩方式（χ2=0.02，P=0.88）方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而EPDS 評(píng)分（t=17.39，P＜0.01）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.2 PPD 組與對(duì)照組AN-FC 差異腦區(qū)

2.2.1 AMYG-FC結(jié)果 相較于對(duì)照組，PPD 組左側(cè)AMYG 的FC 減弱區(qū)域?yàn)橛覀?cè)眶部額上回、左側(cè)眶內(nèi)額上回、右側(cè)中央前回（P＜0.05，Clusters＞18），F(xiàn)C 增強(qiáng)區(qū)域?yàn)橛覀?cè)楔前葉、左側(cè)頂上回（P＜0.05，Clusters＞18）；右側(cè) AMYG 的 FC 減弱區(qū)域?yàn)橛覀?cè)眶部額上回、右側(cè)額上回、左側(cè)海馬、雙側(cè)顳下回、Cerebelum_8_R 和 Cerebelum_6_L （P＜0.05，Clusters＞18），F(xiàn)C 增強(qiáng)區(qū)域?yàn)橛覀?cè)顳極顳上回和右側(cè)島蓋部額下回 （P＜0.05，Clusters＞18）（見圖1A、1B 與表2）。

2.2.2 sgACC-FC結(jié)果 相較于對(duì)照組，PPD 組左側(cè)sgACC 的FC 增強(qiáng)區(qū)域?yàn)殡p側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、左側(cè)丘腦、左側(cè)顳上回、胼胝體壓部、右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)和左側(cè)距狀裂周圍皮層 （P＜0.05，Clusters＞18），未發(fā)現(xiàn) FC 減弱有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域 （P＞0.05）；右側(cè)sgACC 的 FC 增強(qiáng)區(qū)域?yàn)殡p側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)緣上回、左側(cè)舌回、右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)和左側(cè)距狀裂周圍皮層（P＜0.05，Clusters ＞18），F(xiàn)C減弱區(qū)域?yàn)?Cerebelum_6_R和Cerebelum _4_5_L（P＜0.05，Clusters＞18）（見圖1C、1D 與表3）。

2.3 PPD 組差異腦區(qū)AN-FC 強(qiáng)度與EPDS 評(píng)分相關(guān)性PPD 組中，左側(cè)AMYG 與左側(cè)眶內(nèi)額上回之間減弱 FC 的 Z 值和 EPDS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.62，P=0.02）。其余差異腦區(qū) FC 的 Z 值與EPDS 評(píng)分相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 PPD 組與對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)資料和臨床特征

3 討論

圖1 PPD 組與對(duì)照組 AN-FC 差異腦區(qū)圖。A、B、C、D 分別為 L-AMYG、R-AMYG、L-sgACC、R-sgACC 等 4 個(gè)種子點(diǎn)。圖中顏色條紅色代表PPD 組相較于對(duì)照組FC 增強(qiáng)，藍(lán)色代表FC 下降，右側(cè)顏色條數(shù)值代表FC 變化程度

表2 PPD 組與對(duì)照組相比AMYG 功能連接差異腦區(qū)

AMYG 和sgACC 具有很強(qiáng)的結(jié)構(gòu)和功能連通性，是抑郁癥中情緒管理和產(chǎn)生負(fù)面情緒的關(guān)鍵[11]。本研究以 AMYG 和 sgACC 為節(jié)點(diǎn)來(lái)觀察PPD 婦女AN-FC 的異常，以期進(jìn)一步探討 PPD的神經(jīng)病理機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，PPD 患者存在廣泛AN-FC 異常，主要涉及額上回、顳葉顳極、顳上回、楔前葉、扣帶回、丘腦等，與既往 MDD 的 FC 研究結(jié)果并不完全一致[6，12]。有趣的是本研究還發(fā)現(xiàn)AMYG 與差異腦區(qū)大多數(shù)表現(xiàn)為減弱的FC，而sgACC 大多數(shù)為增強(qiáng)的FC。

表3 PPD 組與對(duì)照組相比sgACC 功能連接差異腦區(qū)

額上回對(duì)情感調(diào)控發(fā)揮重要作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)PPD 患者AMYG 與額上回FC 減弱，可能因?yàn)闊o(wú)法有效抑制邊緣系統(tǒng)而引起抑郁癥發(fā)生。DELIGIANNIDIS 等[14]研究得到相似結(jié)果，并認(rèn)為皮質(zhì)和邊緣結(jié)構(gòu)之間FC 減弱與PPD 相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)AMYG 與頂上回和顳極的FC 增強(qiáng)，這可能與患者過度的負(fù)性情緒加工有關(guān)。此外，另有研究表明 MDD 患者 AMYG 與顳極 FC 增強(qiáng)[9]。小腦與前額葉皮層和邊緣系統(tǒng)存在解剖關(guān)聯(lián)[15]，本研究中 AMYG 與 Cerebelum_8 和 Cerebelum_6 的 FC降低，提示PPD 患者小腦后葉功能受損，有可能與其情感控制和執(zhí)行功能障礙相關(guān)。另外，由于海馬自身參與多項(xiàng)腦功能活動(dòng)，PPD 患者AMYG 與海馬FC 減弱的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

以 sgACC 為 ROI，本研究發(fā)現(xiàn)PPD患者sgACC 與丘腦、顳上回、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回等邊緣系統(tǒng)腦區(qū)存在增強(qiáng)的FC，這提示sgACC 功能失調(diào)可能會(huì)驅(qū)動(dòng)PPD 邊緣系統(tǒng)內(nèi)腦區(qū)激活。GREICIUS等[16]也在MDD 患者中發(fā)現(xiàn)sgACC 與丘腦的功能連接增強(qiáng)，說(shuō)明兩種疾病狀態(tài)存在一些共性。補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)屬于次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層，位于中央前回的運(yùn)動(dòng)區(qū)前方。本研究中PPD 患者sgACC 和補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)FC 增強(qiáng)，提示補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)或許也參與到PPD 的情緒調(diào)節(jié)之中。FRODL 等[17]的任務(wù)態(tài) fMRI 研究顯示，抑郁癥患者眶額葉皮質(zhì)和左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)FC顯著增強(qiáng)，眶額葉皮質(zhì)—前額葉運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)過度激活，該系統(tǒng)與處理負(fù)面情緒面孔有關(guān)。

楔前葉屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) （default mode network，DMN）的主要節(jié)點(diǎn)之一，主要參與情節(jié)記憶提取[18]。本研究中 AMYG、sgACC 與楔前葉FC 均增強(qiáng)，這或許與PPD 患者AN 加載過多的負(fù)性信息有關(guān)，導(dǎo)致DMN 對(duì)自我進(jìn)行更多關(guān)注。此外，部分學(xué)者認(rèn)為 sgACC 亦可當(dāng)作 DMN 的一部分[19]。sgACC 不僅是AN 的功能核心，還與DMN 之間存在積極的交互作用，從而共同調(diào)節(jié)大腦功能。

此外，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)左側(cè)AMYG 與左側(cè)眶內(nèi)額上回FC 減弱，與EPDS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明眶內(nèi)額上回的信息交互整合能力越低，PPD 患者癥狀越嚴(yán)重，反映PPD 患者自上而下的情緒調(diào)控能力減弱。眶額葉是情緒產(chǎn)生的重要組成部分，參與情緒調(diào)節(jié)和行為決策[20-21]。WON 等[22]研究顯示女性抑郁癥患者雙側(cè)眶額回皮層厚度顯著降低。本研究相關(guān)分析結(jié)果提示眶額回的異常功能連接與PPD 患者抑郁程度相關(guān)，這可能是PPD 的一個(gè)有效生物學(xué)標(biāo)記。

綜上所述，本研究提示PPD 患者情緒網(wǎng)絡(luò)多個(gè)腦區(qū)存在功能連接異常，左側(cè)杏仁核與左側(cè)眶內(nèi)額上回功能連接較弱的患者抑郁程度更嚴(yán)重，這可能為揭示PPD 神經(jīng)機(jī)制提供了有效的生物學(xué)標(biāo)記。本研究仍存在不足：①樣本量偏小，可能會(huì)增加結(jié)果的假陰性率，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量；②今后可增加育齡女性 MDD 組，綜合探討 PPD 與MDD 腦網(wǎng)絡(luò)異常的共性與特異性；③本研究?jī)H基于FC 分析方法對(duì)PPD 患者進(jìn)行 AN 研究，未來(lái)可整合多種分析方法或多模態(tài)MRI 研究各腦網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部連接及其交互作用。