A 型肉毒毒素治療慢性偏頭痛共病抑郁焦慮的研究進展☆

曹宇萌 李蒙 王鳳志 何秋

A 型肉毒毒素（botulinum toxin A，BTX-A）治療慢性偏頭痛（chronic migraine，CM）的有效性及安全性已被多項隨機對照實驗證實，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批準其用于 CM 預防治療。CM 共病抑郁焦慮比例非常高，且可能互為因果、相互加重。目前偏頭痛臨床治療中常用的預防性藥物氟桂利嗪、托吡酯和普萘洛爾等都有引發和加重抑郁的風險，這一點也常常被臨床醫生忽略。因此，迫切需要在治療CM 基礎上兼顧共病抑郁焦慮的治療。近幾年來發現BTX-A 治療CM 時，共病的抑郁焦慮也能得到顯著緩解。同時多篇文獻報道BTXA 有單獨抗抑郁功效，但尚未發現可以單獨治療焦慮。本文意在探討BTX-A 治療CM 共病抑郁焦慮狀態的可能機制及療效等做一綜述。

1 慢性偏頭痛共病抑郁焦慮

CM 嚴重影響患者的日常生活和工作，也是導致情感障礙等多種神經血管功能紊亂的疾病。縱向研究表明，偏頭痛每年有2%～3%會發展成為CM，其危險因素很多，其中主要就包括抑郁、焦慮等[1-2]。偏頭痛共病抑郁的比例為41%～47%，罹患抑郁的風險是正常人的2.5 倍[3]。抑郁與CM 的發展相關（OR=1.65，95%CI: 1.12～2.45），并且存在“劑量效應”，既中重度抑郁與CM 顯著相關（OR=2.53，95%CI:1.06～6.05；OR=3.19，95%CI:1.26～8.09）[2]。偏頭痛患者共病焦慮的比例為51%～58%，罹患焦慮的風險是正常人的2～5 倍，相當于罹患抑郁的2 倍[3]。有證據顯示偏頭痛與焦慮的診斷更具有相關性，焦慮狀態與CM 的關系較發作性偏頭痛（episodic migraine，EM）更為密切，是EM發展為CM 的一個重要危險因素[4-5]。

偏頭痛共病抑郁焦慮的機制尚未完全明確。但有證據表明，偏頭痛共病抑郁焦慮可能與大腦特定區域的結構、功能和連接性的異常有關[6]。此外，還可能與神經遞質代謝異常有關，如 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[7]。最后還可能與遺傳及中樞敏化等多個因素有關[3，8]。

2 A 型肉毒毒素的治療機制

2.1 直接機制多數學者認為BTX-A 是在緩解頭疼的基礎上僅僅能間接地改善情緒障礙。但近些年，精神科的幾項RCT 研究讓我們對上述觀點有了重新的認識，BTX-A對情緒障礙可能也存在直接作用，該研究主要開展于長期忍受抑郁困擾的女性患者。BTX-A 作為單一或輔助治療后，可以快速、強效和持續改善抑郁癥狀。

BTX-A 已被FDA 批準用于眉間皺紋線的治療。眉間皺紋線是面部表達傷心、生氣、恐懼等一些消極的表情以及長期暴露于光線強處皺眉肌收縮產生。在整形美容界，BTX-A 去除眉間皺紋線（將BTX-A 注射到皺眉肌和眉間肌肉）極為普遍，這種干預的普及不僅僅因為它的美容效果，可能還與其調節情緒作用有關。機制尚未完全明確，可能與以下幾種說法有關。

2.1.1 面部反饋假說 目前最被認同的機制是面部反饋假說。該假說認為面部表情與大腦之間存在著環路聯系，消極情緒所產生的面部表情通過該環路增強了與抑郁的聯系。BTX-A 的作用機制為中斷此環路反饋，阻礙了抑郁患者消極情緒所產生的面部表情與大腦之間的聯系，從而緩解抑郁癥狀[9]。

2.1.2 情緒本體感受 情緒的本體感受為大腦持續地監測相對有價值的面部表情，并且作出相應的情緒反應，是大腦評估情緒狀態的重要途徑。也就是說，大腦不斷通過本體感受來評估面部肌肉收縮和肌張力，由三叉神經傳入至腦干，再由腦干傳入大腦皮層感覺區域，作出相應的情緒反應。BTX-A 會中斷正常的傳導通路，減少消極表情的信號傳入大腦，從而可以改善情緒。這就表明BTX-A 會間接改變情緒感知和杏仁核的活化[10]。

2.1.3 社交反饋效應 BTX-A 去除眉間皺紋線，眉間肌肉松弛，面部的消極表情轉變為積極表情，不僅達到美容效果使患者擁有更好的面部形象、增強自信心、情緒高漲，還可以在與他人溝通過程中產生積極的社交反饋，改善抑郁情緒[11]。

基于上述的BTX-A 直接改善情緒障礙的機制，最近幾年連續開展的四項隨機對照試驗已經證實BTX-A 對抑郁的治療有明顯的療效（見表1）。BTX-A 和安慰劑對抑郁治療的效果用反應率和緩解率來評估，反應率的定義為蒙哥馬利抑郁評定量表 （montgomery asberg depression rating scale，MADRS）評分降低 50%；緩解率的定義為 MADRS 評分為10或者更低。2012 年 WOLLMER 等[12]的試驗結果表明BTX-A 組的反應率和緩解率分別為60%和33%；安慰劑組反應率和緩解率均是13%。BTX-A 組與安慰劑組相比，2 周后抑郁癥狀開始明顯改善，第6 周抑郁癥狀改善的效果最強。

2014 年FINZI 等[13]的RCT 試驗是目前為止規模最大、受試者最多的對照研究。BTX-A 組與安慰劑組相比，治療3 周后抑郁癥狀開始改善，6 周抑郁改善最為明顯。該試驗表明了BTX-A 作為單一治療，有顯著和持續的抗抑郁作用。同年MAGID 等[14]也開展了該方向的實驗，BTX-A 組一直接受BTX-A 的治療，安慰劑組先接受安慰劑注射，12周后接受BTX-A 治療。在第15周、第24周分別對受試者進行隨訪，結果為BTX-A 組較安慰劑組抑郁癥狀明顯改善，而安慰劑組受試者抑郁癥狀也較試驗前有所改善。

2017 年該領域學者開展的試驗與上述試驗不同的是受試者中男女比例相等，大大縮小了性別偏倚。第6 周BTX-A 組較安慰劑組的抑郁評分顯著下降，但在基線水平與第2 周兩組的抑郁評分無明顯區別[15]。

2.2 間接機制近年在臨床實踐中，研究人員從共病的角度推測BTX-A 注射還可能通過對頭痛的改善及神經遞質調節等間接途徑改善患者的情緒狀態。

2.2.1 疼痛情緒關聯 疼痛目前被視為第五生命體征，其定義為“是與實際或潛在的組織損傷相關聯的不愉快的感覺和情感體驗”。從該定義中特別強調了疼痛與情緒的相關性，這種相關性在慢性疼痛中表現更為明顯[16]。研究證明頭痛的發作頻率越多與患者焦慮抑郁狀態越嚴重[17]。并且偏頭痛與情緒狀態互為因果、相互促進，形成了一個惡性循環[3]。當頭痛患者接受BTX-A 治療后，頭痛的頻率及程度減少，間接改善患者的焦慮抑郁。

2.2.2 調節神經遞質BTX-A 在治療CM 的過程中，一個重要的機制就是調節周圍及中樞神經遞質的平衡，如降鈣素基因相關肽 （calcitonin gene-related peptide，CGRP）、5-HT、P 物質（substance P，SP）、γ 氨基丁酸酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸等[3-4]。其中的部分遞質可能間接參與了焦慮抑郁的發病過程，如 5-HT、GABA 及谷氨酸等[16-18]。我國最新偏頭痛治療指南中，抗焦慮抑郁藥阿米替林與文拉法辛共同被推薦為偏頭痛預防用藥，而他們的作用機制主要就是調節5-HT 等神經遞質的平衡[19]。

3 A 型肉毒毒素治療共病的療效（見表2）

表1 BTX-A 治療單純性抑郁患者相關研究結果

一項為期2 年BTX-A 治療 CM 的開放性觀察研究，共招募200 例CM 患者觀察其頭疼的緩解以及抑郁焦慮的改善情況。200 CM 患者治療前焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS） 得分為 40.07±8.57、 抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）得分為 38.54±9.90。經過4 個循環劑量為 155-195U 的 BTX-A 治療，1年時隨訪剩余99名患者，焦慮程度有所改善SAS 評分為 36.80±8.39，抑郁程度略有改善 SDS 評分為 37.19±9.81。99 例患者再經 4～5 個循環的 195U 的 BTX-A 的治療，2 年時隨訪剩余44 例患者，焦慮、抑郁程度較1 年時無顯著改善SAS、SDS得分分別為 36.48±8.60、36.86±10.00[20]。

在BTX-A 與低頻激光治療CM 療效的對比實驗研究中，通過治療前 30 d、治療期間 30 d 和治療后 30 d 比較結果顯示，BTX-A 不但能減少頭疼天數及程度等，且與治療前和低頻激光治療相比，焦慮水平明顯下降[21]。

HONGWEI 等[22]的試驗中，使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD） 和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）對抑郁焦慮進行評估。低劑量BTX-A（共40-120U）顱骨肌肉的多個位點。分別在注射 BTX-A 前，注射后 1、4、8、12、16、20、和 24周對試驗者進行評估。結果顯示治療1 周后抑郁、焦慮癥狀并無明顯緩解，但1 個月后抑郁、焦慮癥狀有著明顯且持續地改善。同時也證明了低劑量的BTX-A 也有顯著改善CM 患者抑郁焦慮狀態的作用。

在一項BTX-A 治療CM 及藥物濫用性偏頭痛的療效觀察中表明，在使用BTX-A 治療后Zung 氏焦慮自評量表（Zung anxiety scale，ZUNG-A）及 Zung 氏抑郁自評量表（Zung depression scale，ZUNG-D）評分即使每月逐漸下降，但較基線水平并沒有明顯不同。只有ZUNG-A 評分的均值在第 33 個月較基線水平明顯降低（P＜0.05）[23]。

表2 BTX-A 治療CM 患者共病抑郁焦慮的研究文獻

BEKIR 等[24]依據PREEMPT 實驗方法治療共病患者，并使用貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）及貝克焦慮量表（Beck anxiety inventory，BAI）對抑郁、焦慮癥狀進行評估。BDI評分在注射 BTX-A 前為 16.13±9.29。第3個月為 7.67±4.63，與注射前相比有統計學意義（P ＜0.041）。BAI評分在注射 BTX-A 前為 13.81±9.22。第3個月為12.78±8.35 較注射前分數下降，但并沒有統計學差異（P=0.8）。

BOUDREAU 等[25]的另一項開放性、多中心的試驗研究納入 32 例患有 CM 的試驗者，參照 PREEMPT 實驗注射BTX-A 并分別用患者健康問卷-9（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和廣泛焦慮障礙-7（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）對抑郁和焦慮癥狀進行評估。結果表明：第 24 周 PHQ-9 和GAD-7 評分分別較基線水平減少了4.3±4.7（P＜0.05）和 3.5±5.0（P＜0.05），并分別有顯著的統計學差異。

KATJA 等[26]對 27 例 CM 患者 BTX-A 治療前及治療后4 周、8 周、12 周和 16 周進行抑郁評分（BDI），基線水平為18.5±11.6，在第 8 周時患者抑郁評分下降幅度最大為8.9±6.4（P＜0.001）。

上述幾項實驗均說明BTX-A 在治療CM 時共病的抑郁焦慮也得到了明顯改善，但還有一部分學者卻反對這樣的結論。

一項為期4 年的單中心前瞻性隊列研究使用抑郁-焦慮-壓力量表（depression，anxiety and stress scale-21，DASS-21） 對 190 位 CM 患者經 BTX-A 治療前和治療后 12 周、24 周、36 周進行抑郁焦慮評分，再根據評分結果進行正常、輕、中、重、極重度分級。結果顯示：抑郁結果顯示在治療前及治療后 12 周、24 周、36 周抑郁評分正常的分別占60%及52%、60%、57.1%； 焦慮評分正常的分別占56.5%及51.5%、42.2%、57.1%。表明BTX-A 在緩解頭痛的基礎上并未對其共病的抑郁焦慮有所改善[27]。

另一項 BTX-A 對 94 例 CM 患者頭疼緩解情況的研究顯示：治療前頭疼天數為23.9 d/28 d，BDI 分數為15.0±9.4 分；治療 12 周后平均頭疼天數下降 6.5 d/28 d（P＜0.001），其中 37 例對 BTX-A 有反應，57 例無反應，而有反應者 BDI 分數為 14.7±8.9 分，無反應者 BDI 評分為 15.2±9.7 分（P=0.913）。由此可見 BTX-A 對 CM 患者的抑郁狀態并沒有明顯改善[28]。

然而，上述實驗多為小樣本初步研究，證據級別較低，希望未來在這一方面可以有更進一步的研究。BTX-A 除了對CM 患者的抑郁焦慮有所改善，近期的研究表明BTX-A 在治療痙攣性斜頸[29]、面肌痙攣和眼瞼痙攣[30-31]的同時焦慮抑郁狀態也得到了改善。BTX-A 在治療CM、痙攣性斜頸、面肌痙攣和眼瞼痙攣等疾病的基礎上都能夠改善其共病的抑郁焦慮，這似乎也證明了BTX-A 有直接改善情緒障礙的作用。

4 總結與展望

本文對BTX-A 治療CM 共病抑郁焦慮的機制及治療現狀進行總結。相對治療CM 和抑郁焦慮的口服藥而言，BTX-A 可以同時治療CM 與抑郁焦慮，并且副作用小、容易耐受，避免了口服藥帶來的副作用，多次注射還有效果疊加作用。最新研究表明CM 患者在接受BTX-A 治療后，其偏頭痛特定生活質量問卷調查發現患者的生活質量及對工作生活的滿意程度都得到了明顯的改善（P＜0.001）[32-33]。所以BTX-A 注射治療是臨床醫生及CM 共病抑郁焦慮患者值得考慮的選擇，且近年來研究及應用越來越廣泛，前景可期。

目前BTX-A 對CM 共病抑郁焦慮的治療研究還處于初級階段，仍面臨很多問題：①BTX-A 對CM 患者抑郁焦慮的改善既有直接作用又有間接作用，何者占據主導地位。②BTX-A 可以直接治療抑郁癥，尚未有治療單純治療焦慮癥的報道，BTX-A 能否直接治療焦慮癥？ ③已有的實驗多為小樣本研究，證據級別低，且研究方法差異大、可比性小。希望未來開展大樣本、多中心的隨機對照試驗來解決這些問題。