阿立哌唑對抑郁癥患者抗抑郁劑所致高泌乳素血癥的影響☆

顧春紅 姚琳 薛雪

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPL）會對人體產生一定的不良影響，如抑郁、焦慮、泌乳、閉經、不孕、血糖升高、骨質疏松，以及增加患乳腺癌及前列腺癌的風險等[1-2]。HPL 是抗精神病藥物常見的不良反應，已有眾多文獻證實[3-5]。除了抗精神病藥物外，抗抑郁劑也可以引起HPL，抗抑郁劑中5-羥色胺再攝取抑制劑類 （selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是最常見造成 HPL 的藥物之一，且任何SSRIs 藥物都可能引起HPL[6]。回顧性研究發現，藥源性HPL 占HPL 患者的45.9%，其中由抗抑郁劑引起的占12.7%[7]。KIM 等[8]對55例應用SSRIs 治療的抑郁癥患者進行調查，發現HPL 的患病率為10.9%。但國內相關報道較少，抗抑郁劑引起泌乳素增高尚未引起足夠重視，且如何改善抗抑郁劑引起的泌乳素增高，國內也少有研究。眾多文獻證實，阿立哌唑能有效改善抗精神病藥物所致的HPL[9-10]，那么阿立哌唑對抗抑郁劑所致的HPL 是否也有效，目前尚不明確。為此，本研究在抑郁癥患者中比較不同劑量阿立哌唑對SSRIs 類抗抑郁劑所致HPL 的影響及安全性，為臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集 2017 年 1 月至 2019 年 3 月在上海市浦東新區南匯精神衛生中心門診及住院確診的抑郁癥患者，共計135 例。入組標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）抑郁癥診斷標準；②年齡22～65 歲； ③近3 個月內未使用過抗精神病藥物；④使用單一SSRIs 抗抑郁劑1 個月以上，24 項漢密爾頓抑郁量表 （24-item Hamilton depression scale，HAMD-24）＞20 分 ； ⑤血 清泌乳素≥651.7 μIU/mL（女）或≥483.4 μIU/mL（男）；⑥未合并使用其他可致泌乳素升高的藥物。排除標準： ①頭顱CT 或MRI 檢查發現有腦器質性病變，如垂體及下丘腦等病變；②患有其他內分泌疾病及嚴重軀體疾病者； ③酒精或藥物濫用及依賴者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤口服激素類藥物或使用多巴胺受體激動劑者； ⑥存在嚴重消極自殺意念或嚴重興奮激越無法配合研究者。

共納入135 例患者，采用隨機數字表法隨機分為研究1組、研究2組及對照組。其中研究過程中脫落 40 例，研究1組脫落13 例，研究2組脫落12例，對照組脫落15例，脫落原因主要是未按時間點進行血樣采集及量表評定。最終95 例患者完成干預并納入分析。本研究獲得本單位的倫理委員會批準。入組患者本人及其監護人均對本研究知情同意并簽字。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案研究1組在服用原有SSRIs類抗抑郁劑的基礎上加用阿立哌唑 （博思清）5 mg/d；研究2 組在服用原有SSRIs 類抗抑郁劑的基礎上加用阿立哌唑 （博思清）10 mg/d； 對照組維持原SSRIs 類抗抑郁劑治療。同時3 組均聯合認知行為治療 （cognitive behavioral therapy，CBT）。治療 12周。治療期間原有抗抑郁劑劑量不變，不可合用其他抗抑郁藥物及抗精神病藥物。

1.2.2 評估療效 在患者入組時收集其一般情況，內容包括患者性別、年齡、病程、總服藥時間及本次服藥時間等。在治療前及治療后2周、4 周、8周、12 周末采用HAMD-24 及功能總體評定量表（global assessment function，GAF）評估患者抑郁程度及社會功能情況，采用藥物副反應評定量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評估藥物不良反應。量表評估由經過一致性培訓的2 名高年資主治醫生完成，并由1 名主任醫師復核。

1.2.3 檢測血清泌乳素 分別在治療前及治療后4周、8 周、12 周末，在清晨空腹基礎狀態下抽取患者靜脈血4～5 mL，離心血清，置低溫-20℃下保存，統一送至上海蘭衛醫學檢驗所股份有限公司，1周內集中檢測。嚴格采用化學發光法檢測各標本血清泌乳素含量，檢測儀器為羅氏e602，試劑盒為該公司配套的PRL 檢測試劑盒。定義血清泌乳素≥651.7 μIU/mL（女）或≥483.4 μIU/mL（男）為 HPL。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0 進行數據分析。性別等組間比較使用χ2檢驗，年齡、服藥時間、病程等組間比較采用單因素方差分析。對各組各時點泌乳素值及量表得分采用重復測量方差分析，各時點上泌乳素水平及量表得分的組間兩兩比較采用LSD 法，各組內不同時點泌乳素水平及量表得分比較采用配對樣本t 檢驗。3 組泌乳素水平在治療前后變化值的比較采用單因素方差分析，LSD 法兩兩比較。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料3 組間性別、年齡、病程、總服藥時間及本次服藥時間無統計學差異（P＞0.05），見表1。95 例患者中，服用帕羅西汀57 例，西酞普蘭及草酸西酞普蘭23 例，氟西汀7 例，舍曲林5 例，氟伏沙明3 例，各組原使用藥物差異無統計學意義（χ2=11.14，P=0.19）。

2.2 血清泌乳素水平治療前3 組泌乳素水平差異無統計學意義（P＞0.05）。各組各時點泌乳素水平見表2 和圖1。重復測量方差分析結果顯示，時間因素主效應（F=30.10，P＜0.01）、分組因素主效應 （F=6.94，P＜0.01）、 時間和分組交互作用 （F=15.50，P＜0.01）均具有統計學意義。

比較各時點上3 組患者間血清泌乳素水平，治療 4 周末、8 周末、12 周末，研究 1 組和研究 2組泌乳素水平均低于對照組（均P＜0.05），但研究1 組與研究2 組泌乳素水平差異無統計學意義（P＞0.05）。比較各組內不同時點的泌乳素水平，研究1 組和研究2 組每個時間點泌乳素水平均低于該組前一個時間點（均P＜0.01）；對照組每個時間點泌乳素水平與前一個時間點相比差異均無統計學意義（均P＞0.05）。各組泌乳素治療12 周末與治療前相比的變化值存在統計學差異 （F=23.46，P＜0.01），其中研究1 組、研究 2 組變化值均大于對照組（P＜0.01），但研究 1 組與研究 2 組差異無統計學意義（P＞0.05）（見表2 與圖1）。

圖1 3 組患者治療前后血清泌乳素水平

表1 3 組SSRIs 抗抑郁劑所致高泌乳素血癥抑郁癥患者一般資料

表2 3 組患者治療前后血清泌乳素水平（μIU/mL）

2.3 量表評分

2.3.1 HAMD 評分 重復測量方差分析結果示，時間因素主效應（F=383.46，P＜0.01）、時間和分組交互作用（F=6.98，P＜0.01）有統計學意義，分組因素主效應無統計學意義（F=2.78，P=0.07）。

治療前及治療 2 周末、4 周末，3 組 HAMD 評分無統計學差異（P＞0.05）；治療 8 周末、12 周末，研究1 組和研究 2 組HAMD 評分低于對照組（P＜0.01），但研究1 組和研究2 組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。研究1組、研究2組和對照組每個時間點HAMD 評分均低于該組前一個時間點（均P ＜0.01）。各組治療12周末與治療前相比 的HAMD 評分變化值組間存在統計學差異 （F=11.80，P＜0.01），其中研究 1 組、研究 2 組變化值均大于對照組（P＜0.01），研究 1 組與研究 2 組差異無統計學意義（P＞0.05）（見表3與圖2）。

2.3.2 GAF 評分 重復測量方差分析結果示，時間效應（F=176.07，P＜0.01）、分組效應（F=16.96，P=0.07）、時間和分組交互作用（F=12.82，P＜0.01）有統計學意義。

治療前3 組GAF 評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療 2 周末，研究 2 組的 GAF 評分高于對照組（P＜0.05），而研究1組 GAF 評分與對照組無統計學差異（P＞0.05）；治療 4 周末、8 周末、12 周末，研究 1 組和研究2 組GAF 評分高于對照組（P＜0.01），但研究 1 組和研究 2 組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。研究 1 組和研究 2 組每個時間點GAF 評分均高于該組前一個時間點的GAF評分（均P＜0.01）；對照組在治療 2 周末、4 周末和8 周末的GAF 評分均高于該組前一個時間點（P＜0.01）。治療12周末與治療前相比的 GAF 評分變化值在組間存在統計學差異（F=18.71，P＜0.01），其中研究1 組、研究 2 組變化值均大于對照組（P＜0.01），研究1組與研究2組差異無統計學意義（P＞0.05）（見表4與圖3）。

2.4 治療期間不良反應12 周治療期間，研究1組、研究2 組和對照組分別有11 例、18 例和 8 例患者出現不良反應，3 組之間差異無統計學意義（P＞0.05）（見表5）。

圖2 3組患者治療前后HAMD 評分

表3 3 組患者治療前后HAMD 評分

表4 3 組患者治療前后GAF 評分

表5 3 組患者治療期間不良反應

圖3 3 組患者治療前后GAF 評分

3 討論

泌乳素分泌受到多種神經遞質調節，其中最重要的是多巴胺（dopamine，DA）和 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）。DA 是最重要的泌乳素抑制因子（prolactin inhibiting factor，PIF），能夠抑制泌乳素釋放，而5-HT 作為泌乳素刺激因子（prolactin-release factor，PRF）則具有增加泌乳素分泌的作用[11]。5-HT 通過突觸后 5-HT1a、5-HT1c/2、5-HT2、5-HT2c和 5-HT3受體調節催乳素分泌。且 5-HT 抑制 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）中間神經元，減少多巴胺能抑制，最終導致催乳素分泌增加[12]。機體主要通過這兩種神經遞質的相互影響共同調節泌乳素水平[13]。

抗抑郁劑主要通過對5-HT 受體作用而引起HPL。阿立哌唑是 DA 和 5-HT 系統的平衡穩定劑，對神經元具有雙向調節作用，維持泌乳素自身負反饋調節機制完整性，可以起到治療HPL 的作用[14]。另外，動物研究已證實，阿立哌唑也能夠原發性地抑制垂體前葉泌乳素分泌[15]。

本研究提示，SSRIs 抗抑郁劑聯合不同劑量阿立哌唑治療4 周、8 周和12 周后患者血清泌乳素水平明顯下降（P＜0.05），隨著阿立哌唑治療的延續，泌乳素有降低趨勢，提示阿立哌唑對SSRIs 抗抑郁劑引起的高泌乳素血癥有明顯治療效果。同時，本研究發現使用不同劑量阿立哌唑的患者泌乳素下降程度無顯著差異。近期有病例報告顯示，阿立哌唑可作為治療度洛西汀所致HPL 的有效藥物[12]。本研究結果支持該觀點。但阿立哌唑具體使用劑量目前未見相關報告。

此外，治療8 周末、12 周末時，研究組和對照組的 HAMD 評分有統計學差異（P＜0.05），表明阿立哌唑作為增效劑對治療抑郁癥也有一定效果，這與多項研究結果一致[16-18]。治療 4 周末、8 周末、12 周末，研究組和對照組的GAF 評分有顯著差異（P＜0.05），表明阿立哌唑能改善抑郁癥患者的GAF 評分，有助于患者社會功能的改善。同時本研究發現，5 mg 和10 mg 劑量阿立哌唑降低HAMD和改善GAF 評分的作用無明顯差異（P＞0.05）。

不良反應方面，3 組患者雖然都出現一定的不良反應，但其發生率無顯著差異（P＞0.05），表明聯合不同劑量阿立哌唑治療，不良反應無顯著增加，3 組所出現的癥狀均較輕微，未見明顯嚴重不良反應。

綜上所述，抑郁癥患者使用SSRIs 抗抑郁劑所致HPL，可通過聯合阿立哌唑來降低血清泌乳素水平，并且阿立哌唑對抗抑郁治療也具有一定的增效作用。本研究發現5 mg 和10 mg 劑量的阿立哌唑在降低泌乳素和抗抑郁的增效作用中效果相似，且聯合阿立哌唑并不增加不良反應的發生率。因不同患者對不良反應的耐受性不同，應于降低血清泌乳素、增效及不良反應之間權衡，但建議盡量選用低劑量為宜。本研究的不足之處主要在于，研究時間相對較短，樣本量較少，也未進行長期的隨訪觀察。此外，血清泌乳素下降后阿立哌唑是否可以減量或停用，遠期療效如何，均需進一步探討。