一例家族性地中海熱治療體會

李艷芳，趙 波

（昆明市兒童醫院 腎內科，云南 昆明 650228）

病 例 患兒，女，年齡2歲8月（出生日期：2013年10月15日）。2015年9月出現反復發熱，熱峰39.0℃～39.5℃，熱型不詳，伴四肢關節腫痛，病初右肘關節腫痛為主，隨后出現雙膝、雙踝、雙腕關節腫痛，在當地醫院治療，診斷為“幼年特發性關節炎”，予“潑尼松10mgbid、阿司匹林腸溶片280mg q8h”治療6月余，仍有反復發熱，癥狀緩解不明顯，于2016年7月12日至我科就診。

既往史：患兒入院前1年于當地醫院診斷“β地中海貧血”，基因檢查結果示“β-17M突變雜合子”，曾輸血治療3次。

入院查體：T：36.7℃HR：102次/min；R：23次/min；BP：98/54mmHg；體重12.5kg；疼痛評分：3分。一般情況欠佳，神志清，反應可，精神可，營養發育可，柯興貌，面部見散在斑丘疹，無青紫，淺表淋巴結無腫大。雙膝腫脹，浮髕試驗（-），雙手背、雙足腫脹，皮膚皸裂，雙腕前屈、背伸受限，雙手十指掌指關節及指間關節紅腫、壓痛，活動受限。

2016年7月12日患兒收入我科后，先后予以輔助檢查：胸椎、腰骶椎正側位片：未見骨質明顯異常；凝血篩選試驗II，纖維蛋白原5.91g/L↑；血細胞分析：PLT700.00×109/L，WBC29.57×109/L↑，NC59.60%，PCT0.29ng/mL，hs-CRP 132.73mg/L↑，Hb110.00g/L；血 HP（-）；非典型病原體（-）；風濕全套：ANA 1∶320，RF134IU/L，CCP260.4RU/mL↑，ASO 669IU/mL↑；免疫全套：IgA 1.68g/L↑，IgG 17.97g/L↑，IgM1.73g/L↑，HLA-B27（-），IL-6 360.3pg/mL↑；鐵蛋白3339μg/L↑；乙肝兩對半：HBsAb（+）；HCV，TP，HIV，CMV抗體（-）；骨標志物：PTH 0.70pmol/L；肝腎功能、血脂、凝血功能、淋巴細胞亞群、骨髓涂片均正常，T-spot（-）；心電圖：竇性心動過速，完全性右束支傳導阻滯；關節超聲：雙側髖關節滑膜增厚聲像圖，雙側髕上囊積液聲像圖（透聲差）；骨髓細胞學檢查：增生活躍骨髓象，粒紅巨三系增生，細胞形態未見明顯異常；TNF-α 15.3pg/ml；MRI踝關節：見滑膜增厚，骨質與軟組織水腫、關節腔積液等。初步診斷：全身型幼年特發性關節炎（sJIA）。先后住院予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療1次（3d），托珠單抗治療6次，院外口服甲氨蝶呤片、葉酸片、潑尼松5～12.5mg清晨頓服、布洛芬片等治療，治療期間患兒間斷發熱，關節腫痛減輕，曾出現一過性紅色充血性疹、口腔潰瘍。治療期間，定期復查WBC，CRP，IL-6，鐵蛋白。2017年8月14日，患兒托珠單抗治療欠佳，調整為易賽普治療，1次/周，皮下注射。經治療，患兒發熱、關節不適頻率降低，炎癥指標較前改善。2017年6月完善基因檢查，分析到MEFV基因有2個純合突變，分別為c.1521C＞T導致氨基酸改變splicing，c.442G＞C導致氨基酸改變p.E148Q。最終診斷：家族性地中海熱（FMF）。

討 論 自身炎癥性疾病（AIDs） 是一組以不定期反復發作的發熱、急性關節炎、全身慢性炎癥反應為共同特點的基因相關性疾病，包括單基因遺傳性AIDs和多基因遺傳性AIDs 2種類型，其中前者以FMF最為常見，后者以JIA最為常見，二者臨床癥狀與體征存在諸多相似和重疊，因此，臨床診斷鑒別2種疾病較為困難[1]。

本例患兒有發熱及節炎癥性表現，曾出現一過性紅色充血性疹，臨床表現與幼年特發性關節炎（JIA）相似，經炎癥指標、風濕全套、免疫全套、血生化等檢查，初步診斷幼年特發性關節炎。予以患兒潑尼松治療6月余，仍有反復發熱，癥狀緩解不明顯，提示常規治療效果欠佳。有研究顯示，JIA患者MEFV基因變異率較正常人群高，兩者間可能存在相關性[2]，亦有FMF合并JIA的報道[3]。對此，對于初診JIA而予以糖皮質激素治療欠佳者，應考慮FMF可能。

陽性家族史對于FMF診斷具有重要的提示作用，但由于本病在我國罕見，屬散發病例，因此實際臨床意義不大。目前，臨床診斷FMF普遍采用Tel Hashomer標準，但此法對小兒特異度較低，特別是對于家族史陰性、無典型發熱表現的患兒，可見臨床診斷FMF較為困難。近年，遺傳學研究證實FMF與突變基因存在關聯，基因檢查也由此成為診斷FMF的重要方法，本例誤診JIA即通過遺傳分析，證實患兒攜帶分別來自父母的2個突變基因，從而獲得明確診斷。但也有研究表明，只有約75%的患兒存在這種基因突變，因此，對于FMF沒有基因突變的病人，診斷依據臨床判斷[4]。秋水仙堿是臨床治療本病有效的藥物，研究指出正確使用綜合有效率達90%，不僅能有效減少癥狀發作，且能降低淀粉樣病變風險。目前，對于臨床和實驗室檢查高度懷疑FMF的患兒可予以秋水仙素治療，療程6月，此法兼具診斷與治療的作用，患兒用藥后癥狀減輕、發作次數減少或持續時間縮短或，則基本可以判定FMF。

到目前為止，我國確診FMF病例數較少，對于國內小兒FMF發病情況、臨床表表型、基因型等都有待深入研究。通過本例患兒FMF的臨床診治，本人體會到FMF與JIA作為2種自身炎癥性疾病在共同特點方面的相似與重疊，在很大程度上增添了診斷的困難性，但患兒從我院初步診斷JIA至基因檢查最終診斷FMF，時隔1年之久，期間患兒癥狀反復發作，療效不顯著，根據相關建議，患兒發作3次以上或常規激素治療無效時，可考慮該病，由此可見，我們對于有自身炎癥性疾病臨床癥狀的患兒的FMF診斷容易忽視，導致確診較晚，使臨床治療走了不少彎路，提示我們對于有此類癥狀的患兒，應警惕FMF可能性，采用基因檢查、秋水仙堿治療評估等方法明確診斷，以早期明確診斷，更好的指導臨床治療。