2型糖尿病患者高同型半胱氨酸與糖尿病血管病變相關性研究進展

范佳雙綜述 韓 睿審校

（1.昆明醫科大學第二附屬醫院 內分泌科；2.昆明醫科大學第一附屬醫院 糖尿病科，云南 昆明 650101）

糖尿病腎病 （diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病嚴重的并發癥和主要死亡原因之一。中國約有20%～40%的糖尿病腎病患者，已成為終末期腎病的主要病因之一[1-2]。因而探明糖尿病腎病的發生及發展的機制對糖尿病腎病的防治尤為重要[3]。由于糖尿病腎病在早期可無蛋白尿，容易被臨床醫生所忽略，錯過最佳治療時間，戴 君[4]等研究發現如果進一步發展成臨床蛋白尿，腎臟損害將進入不可逆轉階段，提示病情較重，這時治療療效差，且經濟負擔較重，故早期診斷DKD，及時干預可大大的改善DKD患者的生活質量。隨著對糖尿病腎病致病機制及危險因素的研究不斷深入，越來越多的臨床分析結果顯示血同型半胱氨酸（homo cysteine，Hcy） 與DKD的發生及進展之間存在著很高的相關性，提示Hcy是DKD的危險因素之一。本文就Hcy與DKD之間的相關性做一綜述。

一、同型半胱氨酸的代謝途徑與影響因素

1.同型半胱氨酸的代謝途徑

同型半胱氨酸（Hcy） 是甲硫氨酸代謝的重要中間體[5]，其來源主要從飲食中攝入蛋氨酸，具有一定的細胞毒性，因其自身未參與蛋白質的合成，故而在細胞內的新陳代謝需要依賴B族維生素（維生素B12和維生素B6） 作為輔助因子。目前所知Hcy在體內的代謝通路有4種，但其中以下2種較為重要，程絲等[6]認為：⑴在體細胞內代謝：Hcy與蛋氨酸在細胞內通過兩種途徑發生甲基化重新生成蛋氨酸：一種途徑是在維生素B12輔助下以N5-甲基四氫葉酸為供體發生再甲基化。另一種途徑是在N5，N10一甲基四氫葉酸還原酶的催化下形成四氫葉酸，維生素B2作為該反應輔助因子。⑵轉硫途徑：絲氨酸與Hcy在關鍵酶的作用下先合成胱硫醚，后又裂解生成水、硫酸及丙酮酸，催化所用的關鍵酶為：胱硫醚β合成酶及胱硫醚裂解酶，這一催化過程的輔助因子是VitB6。由此可見Hcy代謝的主要影響因素有：各種參與發生反應所需酶的活性、四氫葉酸及B族維生素，如果在Hcy代謝過程中任何一個環節發生異常，即可能導致Hcy在轉化過程中受阻，使得Hcy在體內過多蓄積，最終導致了高Hcy的出現。

2.高同型半胱氨酸的影響因素

⑴遺傳因素：是引起高同型半胱氨酸的主要影響元素，常見的基因有MTHFR，CBS，MS等，一旦這些基因出現缺陷可以導致患者血清中的Hcy明顯升高，MTHFR在這些常見基因中更重要，MTHFR基因突變位點常位于C677T點突變。該基因位點的突變可導致MTHFR酶活性減低或消失。作為Hcy代謝過程中所必須的酶，MTHFR還原酶其活性的降低或消失，影響了Hcy的代謝，使其發生異常，導致血Hcy的明顯升高，從而在葉酸基因檢測中TT基因型合并2型糖尿病的患者血清中Hcy水平明顯升高。

⑵生活因素：Hcy在代謝過程中容易受所需的各種酶的活性，體內葉酸及B族維生素等濃度的影響，一些不良的生活習慣如長期吸煙、過度飲用沒有濾過的咖啡、飲酒、飲食中長期缺乏B族維生素等，這些因素均可導致血清Hcy水平升高。

⑶藥物及疾病因素：一些影響B族維生素的藥物：如煙酸類藥物、降甘油三脂類、茶堿藥物等可以使血Hcy水平升高[7]。一些慢性疾病，例如：慢性腎功能不全、貧血、甲狀腺功能減退、風濕性疾病、慢性消耗性疾病（惡性腫瘤）等也可致血Hcy水平升高。

⑷年齡與性別：有研究顯示，較成年男性而言，成年女性血Hcy水平低，但女性血Hcy水平在絕經后反而呈明顯增高趨勢，這一現象考慮可能與女性絕經后的雌激素減少有關[7]。

二、同型半胱氨酸與T2DM的相關性

1.同型半胱氨酸與糖尿病大血管病變的關系

糖尿病患者發生心腦血管意外是導致患者主要死因之一，研究表明，高Hcy是心腦血管疾病發生的致病因素之一[8]，若合并2型糖尿病則進一步增加了糖尿病患者發生心血管意外的風險。在我國2型糖尿病患者中，心血管病變的發病率高但其控制情況較為不理想[9]。PENGHY等Meta分析結果顯示，Hcy每升高5μmol/L可使心血管疾病死亡風險分別增加32%[10]。Christine PJ等[11]研究表明，T2DM患者大血管病變的主要病變是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），因而尋找AS發生的影響因素并加以干預，可以間接的降低T2DM患者大血管病變的發生率。Perlmutter JI等[12]研究發現血清Hcy水平與動脈粥樣硬化相關，并且與2型糖尿病大血管病變顯著相關。霍曉靜[13]等研究表明高Hcy致血管內皮的損傷是由于糖基化的產物增加了細胞對Hcy致損的敏感性。劉宋芳等研究結果進一步提示了糖尿病大血管病變中，高Hcy是其中重要的一部分，早期檢測Hcy水平為2型糖尿病大血管病變的早期防治提供了新方法及思路[14]。因此Hcy的檢測對預測2型糖尿病患者大血管病變具有重要的價值。

2.同型半胱氨酸與糖尿病微血管病變的關系

糖尿病微血管是造成糖尿病患者多器官功能損害、最終導致死亡的主要因素之一。Otoda T等研究結果提示臨床上，大約70%的T2MD患者合并微血管病變，隨著病程的延長，其發病率顯著增加，近5%～10%的患者因糖尿病并發癥而死于終末期腎病[15]。朱蘇蘭等一項研究顯示將糖尿病微血管病變及單純糖尿病者血清中Hcy的含量進行對比，發現糖尿病微血管病變患者血中Hcy的含量明顯高于對照組，提示兩者之間有著密切的關系，血Hcy是早期發現糖尿病微血管病變的靈敏指標[16]。紀昕等研究表明[17]，高Hcy可導致血管基膜增厚和通透性增加，透明狀物質沉積在毛細血管基底膜上，通過氧化過程中的氧離子影響蛋白質和脂質的代謝，損傷血管內皮，導致微血管病變的發生，劉菊等研究表明，當Hcy蓄積過多時，它可破壞抗氧化或直接氧化酶的水平，破壞血管內皮細胞，并引起內皮細胞功能障礙，加速了微血管病變的發生與進展[18]。綜上所述，血Hcy水平與糖尿病微血管病變的危險因素之一，早期檢測血Hcy水平可作為預防微血管病變發生、發展的重要指標，可以幫助臨床醫生提高對2型糖尿病微血管病變發生的警惕性，早期明確診斷，及時制定治療方案，延緩疾病的進展。

三、同型半胱氨酸與DKD的相關性

糖尿病腎病是2型糖尿病嚴重的微血管病變，是2型糖尿病患者的主要死因之一。有研究表明血Hcy水平與DKD的發生及進展有著緊密的聯系。Mao等[19]的研究結果提示經多元Logistic回歸分析，血漿Hcy水平是早期DKD的預測因子之一。臨床治療中，判斷糖尿病的早期腎功能損害的指標主要以尿微量白蛋白及尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）為主，但目前越來越多的證據提示Hcy與尿微量白蛋白之間有一定的相關性，聯合檢測血Hcy水平及尿微量白蛋白，可以提高診斷的準確性。

1.同型半胱氨酸與尿微量白蛋白的關系：盡管病理診斷作為糖尿病腎病的金標準，病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查，但《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》提出由于病理診斷操作的局限性，因其操作為有創操作存在一定的風險，且花費較大，增加了患者的經濟負擔，故而并不推薦常規進行腎臟穿刺。尿微量白蛋白是診斷DKD的重要指標，但其容易受發熱、24h內的劇烈運動、過高的血壓和血糖、心功能衰竭、月經等因素影響。《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》推薦采用隨機尿測定UACR。24h尿白蛋白定量與UACR診斷價值相當，但前者操作較為繁瑣，且與尿微量白蛋白同樣存在多種影響因素，因此臨床上尋求更準確、更簡便、影響因素較少地能夠反映糖尿病腎病早期病變的指標十分必要，在Harun Kundia等的研究結果顯示，檢測Hcy水平可能是預測糖尿病終末器官損害的一個有效手段，特別是在糖尿病腎病早期。可以通過聯合Hcy指標檢測以提高診斷的準確性[20]。由于Hcy自身的分子生物學特性，Hcy影響因素少于尿微量白蛋白，不受如心功能、劇烈運動、發熱等因素的影響。元海萍等[21]研究顯示早期、定期聯合檢測糖尿病患者的同型半胱氨酸和尿微量白蛋白水平，對糖尿病腎病的預防有積極的作用。任允斌等[22]該院140例已確診為2型糖尿病的患者進行分組研究，以Hcy與尿微量白蛋白的是否存在相關性為研究目的，研究結果顯示兩者之間存著一定的相關性。因此，在患者進入臨床蛋白尿期之前，聯合檢測Hcy和尿白蛋白可以提高檢測的陽性率，證實了檢測血Hcy用于預測早期糖尿病腎病的可行性，為早期診斷DKD指明了研究新方向。

2.高Hcy血癥致DKD的可能發病機制

DKD患者由于腎小球濾過屏障受損導致Hcy在體內的異常蓄積導致Hcy在體內的代謝發生障礙，但目前高同型半胱氨酸與糖尿病腎病的發病機制尚不明確，主要考慮與以下幾方面有關：

⑴DKD的主要病變是血管內毛細血管性腎小球硬化，因Hcy的主要代謝場所為腎臟，故而腎小球濾過率的變化可以影響血Hcy的含量。Hellemons等發現血清Hcy與DKD患者腎臟功能的指標兩者之間存在明顯關聯，早期可無明顯變化隨著病程的延長及嚴重程度，Hcy也隨之逐漸升高[23]。

⑵對NO的影響：高Hcy刺激血管內皮細胞通過多種途徑進行氧化應激，董燕燕[24]等認為高Hcy破壞血管內皮細胞形態和功能的完整性，同時還可以誘導血管內皮細胞凋亡，從而減少NO生成。NO具有一定的生物活性，可以舒張血管內皮。由于Hcy有損傷血管內皮細胞的作用，導致NO釋放減少甚至不能釋放，石宇杰[25]等認為Hcy可以通過誘導氧化應激來減少NO的產生，以致于損傷血管內皮細胞。因此Hcy的高水平對NO的影響促進了糖尿病腎病的進展。

⑶誘導血管內皮細胞損傷并產生毒性作用：Sharma S[26]等研究認為高Hcy可以通過磷脂酰肌醇-3-激酶及蛋白激酶B的異常調節，從而誘導血管內皮細胞功能障礙。Hcy還可以通過限制銅相關蛋白和細胞色素c氧化酶等重要分子來破壞體內銅的使用，從而導致線粒體功能障礙和內皮細胞損傷，增加了血管通透性[24,27]。

⑷促進炎性因子釋放：血管內皮細胞在高Hcy水平的刺激下致一些炎癥因子的分泌和釋放。有研究發現平滑肌細胞、內皮細胞等細胞在Hcy的促進下分泌一些炎癥因子，例如白介素-8(IL-8)。由細胞因子介導的炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生的各個環節都起重要作用，Hcy主要通過刺IL-8等炎癥相關因子分泌及表達來損傷血管內皮細胞，使腎臟處于炎癥狀態[28]，這些炎癥反應在糖尿病腎病中起著重要作用[29]。

四、展望

高Hcy血癥與糖尿病腎病有相關性目前已得到越來越多的學者認可，近五年來國內有近300篇論著均提示了糖尿病腎病患者常同時存在高同型半胱氨酸血癥，進一步加重血管損傷。正是由于這一研究結果，使得Hcy受到越來越多臨床醫生的重視。除了常規將尿微量白蛋白作為DKD早期篩查及診斷的指標外，可以通過聯合Hcy等受其他因素影響較少的指標檢測以提高診斷的準確性。為糖尿病腎病的早期診斷提供了新思路。雖然已有大量的研究提出Hcy與糖尿病腎病存在密切聯系，高Hcy是DKD的危險因素之一，但目前仍缺乏具體的與Hcy的數值來作為糖尿病腎病的診斷標準，還需要大樣本的前瞻性研究加以證實，在此后的臨床研究中仍需進一步的討論和探索。