2型糖尿病患者高同型半胱氨酸與糖尿病血管病變相關(guān)性研究進(jìn)展

范佳雙綜述 韓 睿審校

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 糖尿病科，云南 昆明 650101）

糖尿病腎病 （diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥和主要死亡原因之一。中國(guó)約有20%～40%的糖尿病腎病患者，已成為終末期腎病的主要病因之一[1-2]。因而探明糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制對(duì)糖尿病腎病的防治尤為重要[3]。由于糖尿病腎病在早期可無(wú)蛋白尿，容易被臨床醫(yī)生所忽略，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，戴 君[4]等研究發(fā)現(xiàn)如果進(jìn)一步發(fā)展成臨床蛋白尿，腎臟損害將進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)階段，提示病情較重，這時(shí)治療療效差，且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，故早期診斷DKD，及時(shí)干預(yù)可大大的改善DKD患者的生活質(zhì)量。隨著對(duì)糖尿病腎病致病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的研究不斷深入，越來(lái)越多的臨床分析結(jié)果顯示血同型半胱氨酸（homo cysteine，Hcy） 與DKD的發(fā)生及進(jìn)展之間存在著很高的相關(guān)性，提示Hcy是DKD的危險(xiǎn)因素之一。本文就Hcy與DKD之間的相關(guān)性做一綜述。

一、同型半胱氨酸的代謝途徑與影響因素

1.同型半胱氨酸的代謝途徑

同型半胱氨酸（Hcy） 是甲硫氨酸代謝的重要中間體[5]，其來(lái)源主要從飲食中攝入蛋氨酸，具有一定的細(xì)胞毒性，因其自身未參與蛋白質(zhì)的合成，故而在細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝需要依賴B族維生素（維生素B12和維生素B6） 作為輔助因子。目前所知Hcy在體內(nèi)的代謝通路有4種，但其中以下2種較為重要，程絲等[6]認(rèn)為：⑴在體細(xì)胞內(nèi)代謝：Hcy與蛋氨酸在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)兩種途徑發(fā)生甲基化重新生成蛋氨酸：一種途徑是在維生素B12輔助下以N5-甲基四氫葉酸為供體發(fā)生再甲基化。另一種途徑是在N5，N10一甲基四氫葉酸還原酶的催化下形成四氫葉酸，維生素B2作為該反應(yīng)輔助因子。⑵轉(zhuǎn)硫途徑：絲氨酸與Hcy在關(guān)鍵酶的作用下先合成胱硫醚，后又裂解生成水、硫酸及丙酮酸，催化所用的關(guān)鍵酶為：胱硫醚β合成酶及胱硫醚裂解酶，這一催化過(guò)程的輔助因子是VitB6。由此可見Hcy代謝的主要影響因素有：各種參與發(fā)生反應(yīng)所需酶的活性、四氫葉酸及B族維生素，如果在Hcy代謝過(guò)程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常，即可能導(dǎo)致Hcy在轉(zhuǎn)化過(guò)程中受阻，使得Hcy在體內(nèi)過(guò)多蓄積，最終導(dǎo)致了高Hcy的出現(xiàn)。

2.高同型半胱氨酸的影響因素

⑴遺傳因素：是引起高同型半胱氨酸的主要影響元素，常見的基因有MTHFR，CBS，MS等，一旦這些基因出現(xiàn)缺陷可以導(dǎo)致患者血清中的Hcy明顯升高，MTHFR在這些常見基因中更重要，MTHFR基因突變位點(diǎn)常位于C677T點(diǎn)突變。該基因位點(diǎn)的突變可導(dǎo)致MTHFR酶活性減低或消失。作為Hcy代謝過(guò)程中所必須的酶，MTHFR還原酶其活性的降低或消失，影響了Hcy的代謝，使其發(fā)生異常，導(dǎo)致血Hcy的明顯升高，從而在葉酸基因檢測(cè)中TT基因型合并2型糖尿病的患者血清中Hcy水平明顯升高。

⑵生活因素：Hcy在代謝過(guò)程中容易受所需的各種酶的活性，體內(nèi)葉酸及B族維生素等濃度的影響，一些不良的生活習(xí)慣如長(zhǎng)期吸煙、過(guò)度飲用沒有濾過(guò)的咖啡、飲酒、飲食中長(zhǎng)期缺乏B族維生素等，這些因素均可導(dǎo)致血清Hcy水平升高。

⑶藥物及疾病因素：一些影響B(tài)族維生素的藥物：如煙酸類藥物、降甘油三脂類、茶堿藥物等可以使血Hcy水平升高[7]。一些慢性疾病，例如：慢性腎功能不全、貧血、甲狀腺功能減退、風(fēng)濕性疾病、慢性消耗性疾病（惡性腫瘤）等也可致血Hcy水平升高。

⑷年齡與性別：有研究顯示，較成年男性而言，成年女性血Hcy水平低，但女性血Hcy水平在絕經(jīng)后反而呈明顯增高趨勢(shì)，這一現(xiàn)象考慮可能與女性絕經(jīng)后的雌激素減少有關(guān)[7]。

二、同型半胱氨酸與T2DM的相關(guān)性

1.同型半胱氨酸與糖尿病大血管病變的關(guān)系

糖尿病患者發(fā)生心腦血管意外是導(dǎo)致患者主要死因之一，研究表明，高Hcy是心腦血管疾病發(fā)生的致病因素之一[8]，若合并2型糖尿病則進(jìn)一步增加了糖尿病患者發(fā)生心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)。在我國(guó)2型糖尿病患者中，心血管病變的發(fā)病率高但其控制情況較為不理想[9]。PENGHY等Meta分析結(jié)果顯示，Hcy每升高5μmol/L可使心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加32%[10]。Christine PJ等[11]研究表明，T2DM患者大血管病變的主要病變是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），因而尋找AS發(fā)生的影響因素并加以干預(yù)，可以間接的降低T2DM患者大血管病變的發(fā)生率。Perlmutter JI等[12]研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，并且與2型糖尿病大血管病變顯著相關(guān)。霍曉靜[13]等研究表明高Hcy致血管內(nèi)皮的損傷是由于糖基化的產(chǎn)物增加了細(xì)胞對(duì)Hcy致?lián)p的敏感性。劉宋芳等研究結(jié)果進(jìn)一步提示了糖尿病大血管病變中，高Hcy是其中重要的一部分，早期檢測(cè)Hcy水平為2型糖尿病大血管病變的早期防治提供了新方法及思路[14]。因此Hcy的檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)2型糖尿病患者大血管病變具有重要的價(jià)值。

2.同型半胱氨酸與糖尿病微血管病變的關(guān)系

糖尿病微血管是造成糖尿病患者多器官功能損害、最終導(dǎo)致死亡的主要因素之一。Otoda T等研究結(jié)果提示臨床上，大約70%的T2MD患者合并微血管病變，隨著病程的延長(zhǎng)，其發(fā)病率顯著增加，近5%～10%的患者因糖尿病并發(fā)癥而死于終末期腎病[15]。朱蘇蘭等一項(xiàng)研究顯示將糖尿病微血管病變及單純糖尿病者血清中Hcy的含量進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管病變患者血中Hcy的含量明顯高于對(duì)照組，提示兩者之間有著密切的關(guān)系，血Hcy是早期發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管病變的靈敏指標(biāo)[16]。紀(jì)昕等研究表明[17]，高Hcy可導(dǎo)致血管基膜增厚和通透性增加，透明狀物質(zhì)沉積在毛細(xì)血管基底膜上，通過(guò)氧化過(guò)程中的氧離子影響蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微血管病變的發(fā)生，劉菊等研究表明，當(dāng)Hcy蓄積過(guò)多時(shí)，它可破壞抗氧化或直接氧化酶的水平，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，并引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加速了微血管病變的發(fā)生與進(jìn)展[18]。綜上所述，血Hcy水平與糖尿病微血管病變的危險(xiǎn)因素之一，早期檢測(cè)血Hcy水平可作為預(yù)防微血管病變發(fā)生、發(fā)展的重要指標(biāo)，可以幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)2型糖尿病微血管病變發(fā)生的警惕性，早期明確診斷，及時(shí)制定治療方案，延緩疾病的進(jìn)展。

三、同型半胱氨酸與DKD的相關(guān)性

糖尿病腎病是2型糖尿病嚴(yán)重的微血管病變，是2型糖尿病患者的主要死因之一。有研究表明血Hcy水平與DKD的發(fā)生及進(jìn)展有著緊密的聯(lián)系。Mao等[19]的研究結(jié)果提示經(jīng)多元Logistic回歸分析，血漿Hcy水平是早期DKD的預(yù)測(cè)因子之一。臨床治療中，判斷糖尿病的早期腎功能損害的指標(biāo)主要以尿微量白蛋白及尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）為主，但目前越來(lái)越多的證據(jù)提示Hcy與尿微量白蛋白之間有一定的相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)血Hcy水平及尿微量白蛋白，可以提高診斷的準(zhǔn)確性。

1.同型半胱氨酸與尿微量白蛋白的關(guān)系：盡管病理診斷作為糖尿病腎病的金標(biāo)準(zhǔn)，病因難以鑒別時(shí)可行腎穿刺病理檢查，但《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017版）》提出由于病理診斷操作的局限性，因其操作為有創(chuàng)操作存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，且花費(fèi)較大，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故而并不推薦常規(guī)進(jìn)行腎臟穿刺。尿微量白蛋白是診斷DKD的重要指標(biāo)，但其容易受發(fā)熱、24h內(nèi)的劇烈運(yùn)動(dòng)、過(guò)高的血壓和血糖、心功能衰竭、月經(jīng)等因素影響。《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017版）》推薦采用隨機(jī)尿測(cè)定UACR。24h尿白蛋白定量與UACR診斷價(jià)值相當(dāng)，但前者操作較為繁瑣，且與尿微量白蛋白同樣存在多種影響因素，因此臨床上尋求更準(zhǔn)確、更簡(jiǎn)便、影響因素較少地能夠反映糖尿病腎病早期病變的指標(biāo)十分必要，在Harun Kundia等的研究結(jié)果顯示，檢測(cè)Hcy水平可能是預(yù)測(cè)糖尿病終末器官損害的一個(gè)有效手段，特別是在糖尿病腎病早期。可以通過(guò)聯(lián)合Hcy指標(biāo)檢測(cè)以提高診斷的準(zhǔn)確性[20]。由于Hcy自身的分子生物學(xué)特性，Hcy影響因素少于尿微量白蛋白，不受如心功能、劇烈運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱等因素的影響。元海萍等[21]研究顯示早期、定期聯(lián)合檢測(cè)糖尿病患者的同型半胱氨酸和尿微量白蛋白水平，對(duì)糖尿病腎病的預(yù)防有積極的作用。任允斌等[22]該院140例已確診為2型糖尿病的患者進(jìn)行分組研究，以Hcy與尿微量白蛋白的是否存在相關(guān)性為研究目的，研究結(jié)果顯示兩者之間存著一定的相關(guān)性。因此，在患者進(jìn)入臨床蛋白尿期之前，聯(lián)合檢測(cè)Hcy和尿白蛋白可以提高檢測(cè)的陽(yáng)性率，證實(shí)了檢測(cè)血Hcy用于預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病的可行性，為早期診斷DKD指明了研究新方向。

2.高Hcy血癥致DKD的可能發(fā)病機(jī)制

DKD患者由于腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)的異常蓄積導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)的代謝發(fā)生障礙，但目前高同型半胱氨酸與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要考慮與以下幾方面有關(guān)：

⑴DKD的主要病變是血管內(nèi)毛細(xì)血管性腎小球硬化，因Hcy的主要代謝場(chǎng)所為腎臟，故而腎小球?yàn)V過(guò)率的變化可以影響血Hcy的含量。Hellemons等發(fā)現(xiàn)血清Hcy與DKD患者腎臟功能的指標(biāo)兩者之間存在明顯關(guān)聯(lián)，早期可無(wú)明顯變化隨著病程的延長(zhǎng)及嚴(yán)重程度，Hcy也隨之逐漸升高[23]。

⑵對(duì)NO的影響：高Hcy刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)多種途徑進(jìn)行氧化應(yīng)激，董燕燕[24]等認(rèn)為高Hcy破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能的完整性，同時(shí)還可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而減少NO生成。NO具有一定的生物活性，可以舒張血管內(nèi)皮。由于Hcy有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，導(dǎo)致NO釋放減少甚至不能釋放，石宇杰[25]等認(rèn)為Hcy可以通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來(lái)減少NO的產(chǎn)生，以致于損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此Hcy的高水平對(duì)NO的影響促進(jìn)了糖尿病腎病的進(jìn)展。

⑶誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并產(chǎn)生毒性作用：Sharma S[26]等研究認(rèn)為高Hcy可以通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶及蛋白激酶B的異常調(diào)節(jié)，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。Hcy還可以通過(guò)限制銅相關(guān)蛋白和細(xì)胞色素c氧化酶等重要分子來(lái)破壞體內(nèi)銅的使用，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加了血管通透性[24,27]。

⑷促進(jìn)炎性因子釋放：血管內(nèi)皮細(xì)胞在高Hcy水平的刺激下致一些炎癥因子的分泌和釋放。有研究發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞在Hcy的促進(jìn)下分泌一些炎癥因子，例如白介素-8(IL-8)。由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)都起重要作用，Hcy主要通過(guò)刺IL-8等炎癥相關(guān)因子分泌及表達(dá)來(lái)?yè)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使腎臟處于炎癥狀態(tài)[28]，這些炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病中起著重要作用[29]。

四、展望

高Hcy血癥與糖尿病腎病有相關(guān)性目前已得到越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)可，近五年來(lái)國(guó)內(nèi)有近300篇論著均提示了糖尿病腎病患者常同時(shí)存在高同型半胱氨酸血癥，進(jìn)一步加重血管損傷。正是由于這一研究結(jié)果，使得Hcy受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的重視。除了常規(guī)將尿微量白蛋白作為DKD早期篩查及診斷的指標(biāo)外，可以通過(guò)聯(lián)合Hcy等受其他因素影響較少的指標(biāo)檢測(cè)以提高診斷的準(zhǔn)確性。為糖尿病腎病的早期診斷提供了新思路。雖然已有大量的研究提出Hcy與糖尿病腎病存在密切聯(lián)系，高Hcy是DKD的危險(xiǎn)因素之一，但目前仍缺乏具體的與Hcy的數(shù)值來(lái)作為糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需要大樣本的前瞻性研究加以證實(shí)，在此后的臨床研究中仍需進(jìn)一步的討論和探索。