轉(zhuǎn)化生長因子β1 在子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)

端 婭 綜述 陳 穎 審校

（云南省第三人民醫(yī)院 婦科，云南 昆明 650000）

轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1） 對細(xì)胞的生長、分化具有重要調(diào)節(jié)作用，是作用于上皮細(xì)胞的重要生長因子之一，可促使細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)新生血管形成，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起雙向調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 通過多種途徑在子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs） 發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。而且，TGF-β1 在子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma） 形成早期起抑制作用，在隨后發(fā)展過程中起促進(jìn)作用。本文就TGF-β1 在上述2 種疾病中的表達(dá)做一綜述。

一、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1） 的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能

（一） TGF-β1 的起源和結(jié)構(gòu)

TGF-β 是一類多功能的細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白，這一超家族廣泛存在于從昆蟲到人類的臟器中，在哺乳動(dòng)物器官組織中存在著3 種形式的TGF-β，即TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，它們位于不同的染色體上[1]。TGF-β1 在體細(xì)胞系中所占比例最高（＞90%）。TGF-β1 受體廣泛分布于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，分為I，II，III 型受體。1985年，Derynuck 等從人胎盤的基因文庫中和人纖維肉瘤細(xì)胞系HT1080 的cDNA 文庫中克隆出 TGF-β1 的 基 因， 隨 后 陸 續(xù) 克 隆 了TGF-β1-β5 的cDNA[2,3]。TGF-β1 基因的產(chǎn)物為2.5kb 的mRNA，TGFβ1-β5 的氨基酸有65%-80%同源性。人TGF-β1 基因定位于19q13.1，TGF-β2 位 于1q41，TGF-β3 定 位 于14q24。TGF-β1 前體基因由7 個(gè)外顯子和6 個(gè)內(nèi)含子組成，有兩個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域，第一、第二啟動(dòng)子區(qū)可參與由血清刺激和TGF-β1 自身誘導(dǎo)的TGF-β1基因的表達(dá)。TGF-β1 在進(jìn)化上高度保守，人和雞的TGF-β1 活性序列完全相同，人與猿類的TGF-β1 也毫無差異。人和哺乳類動(dòng)物的多種正常成體細(xì)胞、造血細(xì)胞和胚胎細(xì)胞中都表達(dá)TGF-β1，許多病毒、化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)TGF-β1。

（二） TGF-β1 的生物學(xué)功能與腫瘤

正常細(xì)胞的增殖、分化、凋亡處于機(jī)體的嚴(yán)格調(diào)控之下，腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一是細(xì)胞對負(fù)反饋抑制物的反應(yīng)性發(fā)生改變而使細(xì)胞逃脫了正常生長調(diào)控。TGF-β1 在細(xì)胞生長、分化，刺激細(xì)胞外基質(zhì)增殖、促進(jìn)血管生成作用和免疫抑制方面具有廣泛潛在的效應(yīng)。TGF-β1 對腫瘤細(xì)胞的增殖、分化起雙重調(diào)節(jié)作用[4]。TGF-β1 不僅具有促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛能，而且能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移。

在腫瘤發(fā)生的早期階段，細(xì)胞失去了TGF-β1 介導(dǎo)的生長抑制，通過TGF-β/Smads 途徑將信號由腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)傳入核內(nèi)，協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)或下調(diào)靶基因的表達(dá)發(fā)揮TGF-β1 的抑制作用，也可能使Smads 家族的下游靶基因的P21增高表達(dá)，抑制cyclinD1 的作用，使細(xì)胞周期停止于DNA 合成前期/DNA 合成后期（G0/G1 期），從而起到誘導(dǎo)細(xì)胞生長抑制和凋亡反應(yīng)。在腫瘤發(fā)生的始動(dòng)階段，TGF-β 受體的瞬時(shí)下調(diào)或Smads 蛋白的功能失活，導(dǎo)致細(xì)胞對TGF-β 誘導(dǎo)的生長抑制和凋亡信號不敏感，使得細(xì)胞生長失去控制誘發(fā)細(xì)胞突變促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。在腫瘤演進(jìn)的后期TGF-β1 信號恢復(fù)，可通過Smads 途徑或不依賴于Smads 途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[5]。

在腫瘤生長的晚期階段,TGF-β1 作為腫瘤的促進(jìn)因子通過能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial cell growth factor, VEGF） 的表達(dá)間接刺激血管形成，為腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)和氧份；刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成增加，降低基質(zhì)降解蛋白酶的生成，并同時(shí)促進(jìn)蛋白酶抑制因子的生成，提供適宜腫瘤細(xì)胞生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境；通過免疫抑制宿主抗腫瘤，抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL,包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞tumor-infiltrating lymphocyte,TIL）、自然殺傷細(xì)胞（NaturalKill cell） 和淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells,LAK） 的殺傷活性等使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和侵襲。

二、TGF-β1 與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs） 是一種影響育齡期婦女生活質(zhì)量及健康的常見良性疾病，是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)） 出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外的部分，發(fā)病率可達(dá)10%～15%，且呈上升趨勢[6]。Ems 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但在生物學(xué)行為上如組織侵襲、移位種植、復(fù)發(fā)等則與惡性腫瘤相似。子宮內(nèi)膜組織的種植需要新生血管形成和機(jī)體免疫抑制。新生血管的形成與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 濃度呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)Ems 患者，在生理濃度下TGF-β1 可增加腹膜間皮細(xì)胞VEGF-A mRNA 和VEGF-A 蛋白的表達(dá)，從而起到促使新生血管形成的作用。同時(shí)，在缺氧環(huán)境下，腹膜巨噬細(xì)胞中的TGF-β1 可以在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平增強(qiáng)VEHF 的表達(dá)[7]。可見TGF-β1 可以通過影響VEGF 水平從而促使新生血管形成，使子宮內(nèi)膜組織得以在子宮內(nèi)膜之外的部分種植。研究表明，隨著Ems 分期和痛經(jīng)評分的升高，患者血清中TGF-β1 水平明顯升高，Ems 患者病灶周圍有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，NK 細(xì)胞活性降低，免疫功能紊亂導(dǎo)致多種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)釋放。當(dāng)TGF-β1 水平升高時(shí)，機(jī)體免疫功能明顯抑制，CTL 和NK 細(xì)胞活性降低，機(jī)體免疫監(jiān)視功能降低，使內(nèi)膜逃脫免疫識別，從而導(dǎo)致機(jī)體不能正確識別并清除存在于子宮之外的子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞，使子宮內(nèi)膜異位種植，發(fā)生類似惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲性行為[8]。TGF-β1 抑制NK 細(xì)胞活性還可以使異位的子宮內(nèi)膜組織細(xì)胞更容易突破腹水、腹腔細(xì)胞和腹膜細(xì)胞外基質(zhì)，便于種植[9]。TGF-β1 甚至可以通過激活p38MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶），使原癌基因c-fms 表達(dá)，啟動(dòng)CSF-1/c-fms 通路，增強(qiáng)內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲能力[10]。Ems 患者往往出現(xiàn)盆腹腔粘連，為常見并發(fā)癥之一，其機(jī)制可能與TGF-β1濃度升高關(guān)系密切，由于缺氧、炎癥、間皮細(xì)胞損傷等，可以導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6 等細(xì)胞因子與TGF-β1 單獨(dú)或發(fā)揮協(xié)同作用，同時(shí)通過纖維母細(xì)胞增生，膠原沉積和纖維蛋白原沉積，導(dǎo)致纖維化或盆腹腔粘連形成，甚至過量的TGF-β1 會增加粘連程度，而TGF-β的阻斷劑可以減少粘連形成。TGF-β 的阻斷劑可以削弱CSF-1 受體的表達(dá)從而降低子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲能力，還可以抑制VEGF-A 的水平來抑制血管的形成，從而達(dá)到Ems 的治療作用。

三、TGF-β1 與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma） 是女性常見的惡性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，近年該病的發(fā)病率呈升高趨勢，嚴(yán)重威脅女性健康，TGF-β1 在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不完全清楚，但通過免疫組化SP 法，已經(jīng)證實(shí)TGF-β1 的陽性表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)分級、病理分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究證明，子宮內(nèi)膜癌組織中TGF-β1 及其受體的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜組織；但TGF-β1 表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度的關(guān)系不明朗，有些研究結(jié)果提示TGF-β1 與子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度呈正相關(guān)，也有一些學(xué)者研究結(jié)果提示TGF-β1 與子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度呈負(fù)相關(guān)。在此，對結(jié)果的差異不做討論，可能TGF-β1 的表達(dá)強(qiáng)度與子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度是否存在聯(lián)系，其具體機(jī)制如何，是否存在其他影響因素還有待研究。楊莉等在Toll 樣受體4 和TGF-β1 在子宮內(nèi)膜癌中的臨床表達(dá)進(jìn)行研究，研究證明，TGF-β1 與Toll樣受體4 相似，其對于腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用為雙向調(diào)節(jié)[11]。在腫瘤形成早期TGF-β1 能抑制腫瘤形成，而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中則有促進(jìn)作用。李瑩瑩等通過對TGF-β1 對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系Ishikawa 體外增殖、細(xì)胞周期、調(diào)往的影響進(jìn)行研究。研究表明，在上皮源性腫瘤早期，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞Ishikawa 中TGF-β 信號通路完整，能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，TGF-β1 刺激后子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞Ishikawa 能明顯阻滯于G1 期，TGF-β1 能夠增加細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶的抑制蛋白（如p15，p21 和p27） 的生產(chǎn)，從而使細(xì)胞停止在G1期，同時(shí)TGF-β1 能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TGF-β1 在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中產(chǎn)生抑制和誘導(dǎo)的雙重效應(yīng)，在惡性腫瘤晚期，TGF-β 受體的突變或數(shù)量減少、Smad 蛋白數(shù)量減少或AKT 激活增加，TGF-β1 對腫瘤的抑制效應(yīng)會消失[12]。其具體機(jī)制尚未研究清楚，可能在不同組織來源、不同分化程度的腫瘤中，TGF-β1 的表達(dá)情況及作用機(jī)制不相同，尚需要進(jìn)一步研究。

四、展望

TGF-β1 是一組在細(xì)胞增殖、分化、誘導(dǎo)血管新生方面起重要作用的生長因子，在多種上皮源性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中存在高表達(dá)，如肝癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等。其對不同腫瘤細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)作用機(jī)制尚不能完全研究清楚，子宮內(nèi)膜異位癥（EMs） 與子宮內(nèi)膜癌（EC） 相比較是良惡性質(zhì)完全不同的兩種疾病，其預(yù)后、轉(zhuǎn)歸相差甚遠(yuǎn)，但在生物學(xué)行為上，Ems的組織侵襲、移位種植、復(fù)發(fā)等則與惡性腫瘤相似，TGF-β1 的臨床表達(dá)意義及作用機(jī)制若能進(jìn)一步研究，以后對子宮內(nèi)膜癌開展基因治療有重大意義。