依達拉奉聯合丹參注射液治療急性腦梗死的Meta分析

孔靜敏，朱杉杉，劉長英，劉若凡，王兆忻，張根明

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)又稱為急性缺血性腦卒中，是由腦血液循環障礙，缺血、缺氧引起的腦組織壞死軟化[1]，具有高發病率、高致殘率和高死亡率等特點，嚴重影響患者生活質量[2～4]。腦梗死多在夜間休息時發病，就診時往往已錯失最佳溶栓時機，目前臨床針對ACI主要采取抗凝、降纖、腦細胞保護等藥物治療[4]。依達拉奉是一種自由基清除劑，具有神經功能保護、氧化抑制的作用。現代藥理表明，丹參具有擴張血管、降低血液粘稠度、抑制血小板等作用[5]。依達拉奉聯合丹參注射液已廣泛用于急性腦梗死的治療，但尚缺乏其療效和安全性的系統評價。本文將采用Meta分析法評估依達拉奉聯合丹參注射液治療ACI的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型：臨床隨機對照試驗(RCT)，限中、英文；(2)研究對象：所有文獻中病例均符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的急性腦梗死標準[6]，并經顱腦CT或MRI確診，且發病時間≤72 h；(3)兩組用藥療程均為14 d；(4)干預措施：治療組給予常規治療與丹參注射液及依達拉奉聯合治療，對照組給予常規治療與丹參注射液或依達拉奉聯合治療；(5)結局指標：①臨床療效：采用全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準 (1995) 》[7]中的臨床療效評定標準，總有效率(%)=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%；②神經功能缺損程度評分；③日常生活能力(ADL)評分；④Hcy水平；⑤腦梗死體積；⑥安全性指標。

1.2 排除標準 (1)非隨機或半隨機對照研究；(2)無法獲取全文或數據資料不完整；(3)發病時間>72 h，或發病時間不明；(4)不滿足干預措施，或聯用其他干擾措施，如中藥、針灸等；(5)結局指標不相符；(6)文獻標題與內容不相符。

1.3 文獻檢索 檢索方式：研究者依次檢索以下數據庫：CNKI、Wanfang、VIP、CMB、Pubmed、Embase、Cochrane Library，中文檢索詞：①“依達拉奉”or“必存”②“腦梗死”or“腦血栓”or“腦梗死”or“缺血性卒中”or“缺血性卒中”or“缺血性腦病”③“丹參注射液”，英文檢索詞：①“salvia miltiorrhiza injection”②edaravone③“cerebral infarction”or“stroke”or“i-schemic stroke”。文獻檢索時間截止至2019年8月。

1.4 資料提取 由2位研究員獨立提取有效數據，雙方交叉核對，若有分歧，通過討論協商解決或征求第3方意見。

1.5 質量評價 參照Cochrone手冊5.1.0制定的RCT質量評價量表(Risk of Bias Table)，對文章納入的每項研究作出以下7項評價：①隨機序列產生；②分配隱藏；③對研究者與受試者施盲；④研究結局盲法評價；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。并采用RevMan5.3軟件繪制偏倚風險圖及風險評估圖。

1.6 統計學處理 運用RevMan5.3軟件對提取數據進行Meta分析。二分類變量用比值比(OR)，連續型變量用均數差(MD)，二者均用95%可信區間(CI)。顯著性水準設為α=0.05。異質性采用Q檢驗或I2檢驗，當異質性較小(P>0.1，I2≤50%)時，采用固定效應模型，反之則用隨機效應模型。采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出中文文獻181篇，英文文獻0篇，剔除重復文獻59篇，閱讀文獻標題、摘要后排除文獻82篇，下載并閱讀全文后剔除文獻28篇，最后納入文獻12篇(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 共納入12篇文獻[8～19]，共1009例患者。魏林節[19]將RCT設為下列3組：常規治療+依達拉奉+丹參注射液、常規治療+依達拉奉、常規治療+丹參注射液，以常規治療+依達拉奉+丹參注射液為治療組，以常規治療+依達拉奉或常規治療+丹參注射液為對照組進行Meta分析，因此本次Meta分析共納入13項研究(見表1)。

2.3 納入文獻質量 納入的12篇文獻均采用隨機分組，其中5篇文獻[8～11，13]提出使用隨機數字表，無文獻描述分配隱藏及盲法，4篇文獻[9，11，13，19]存在選擇性報告，12篇文獻結局數據均完整，均未描述其他偏倚(見圖2、圖3)。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 有9項研究[8，10，12～18]報道了總有效率，經異質性檢驗P=0.95，I2=0%，表示各研究間無異質性，采用固定效應模型。結果顯示：兩組療效比較，差異有統計學意義[OR=5.56，95%CI(3.43，9.00)，Z=6.98(P<0.00001)](見圖4)。

2.4.2 神經功能缺損評分 10項研究[8～12，14～18]報道了神經功能缺損評分，其中有5項研究[8～11，14]采用美國國立衛生院神經功能缺損評分量表(NHISS)，4項研究[12，15，17]采用第四屆全國腦血管病學術會議通過的神經功能缺損程度評分量表(CSS)，1項研究[18]采用歐洲卒中評分量表(ESS)。分別對采用NIHSS、CSS評分的研究進行Meta分析，兩者均存在異質性，前者P<0.00001，I2=98%，后者P=0.02，I2=69%，均采用隨機效應模型，結果顯示：治療組NIHSS評分及CSS評分均低于對照組，差異有統計學意義。前者[MD=-5.90，95%CI(-8.61，-3.18)，Z=4.25(P<0.0001)]，后者[MD=-6.26，95%CI(-8.51，-4.01)，Z=5.46(P<0.00001)](見圖5、圖6)。

2.4.3 日常生活能力評分 有3項研究[8，9，11]報道了ADL評分，異質性檢驗示P=0.0010，I2=86%，表示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示：治療組ADL評分明顯高于對照組，差異有統計學意義[MD=20.81，95%CI(16.82，24.79)，Z=10.23(P<0.00001)](見圖7)。

2.4.4 Hcy水平 共4項研究[8，9，19]報道了Hcy水平，異質性檢驗示P=0.0001，I2=86%，表示各研究間異質性較大，采用隨機效應模型。結果顯示：治療組Hcy水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.59，95%CI(-3.34，-1.84)，Z=6.74(P<0.00001)](見圖8)。

2.4.5 腦梗死體積 共3項研究[9，19]報道了腦梗死體積，異質性檢驗結果示P=0.93，I2=0%，表明各研究間無異質性，采用固定效應模型。結果顯示：治療組腦梗死體積明顯小于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.40，95%CI(-4.85，-3.96)，Z=19.50(P<0.00001)](見圖9)。

2.4.6 安全性評價 有7項研究[10～13，15，17，18]報道了不良反應，其中2項研究[11，12]表示未出現不良反應。5項研究[10，13，15，17，18]對藥物不良反應出現的具體情況進行了描述，其中治療組14例：惡心、嘔吐4例，谷丙轉氨酶異常3例，皮膚發熱感3例，顏面潮紅2例，心悸、頭暈2例；對照組6例：惡心、嘔吐3例，谷丙轉氨酶異常3例。各研究間無異質性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示兩組間差異無統計學意義[OR=2.20，95%CI(0.88，5.47)，Z=1.69(P=0.09)](見圖10)。

2.4.7 發表性偏倚評價 漏斗圖以OR值5.56為中心，各項研究呈均勻分布，提示所納研究存在發表偏倚可能性較小(見圖11)。

表1 納入研究基本特征

注：R：常規治療；Y：依達拉奉；D：丹參注射液； ①總有效率；②神經功能缺損評分；③日常生活能力評分；④Hcy水平；⑤腦梗死體積

圖4 總有效率森林圖

圖5 NIHSS評分森林圖

圖6 CSS評分森林圖

圖7 ADL評分森林圖

圖8 Hcy水平森林圖

圖9 腦梗死體積森林圖

圖10 不良反應森林圖

圖9 偏倚漏斗圖

3 討 論

急性腦梗死發生后可引起體內一系列病理生理改變，如大量氧自由基釋放、缺血再灌注損傷、炎性反應等，最終導致腦細胞水腫和凋亡[20]。病損區域由中心壞死區和周圍缺血半暗帶構成，其中中心壞死區神經元的損傷不可逆轉，而缺血半暗帶的神經元功能尚存。挽救缺血半暗帶的基本途徑是恢復缺血區域的血供及對缺血腦組織的腦保護[21]。依達拉奉作為腦保護劑，是一種新型自由基清除劑和抗氧化劑，不僅可清除活性氧分子、抑制脂質過氧化、減輕血管內皮損害，還具有提高神經元耐缺氧能力、抑制腦水腫、抑制遲發性神經元凋亡等作用，從而有效保護患者的神經功能[22]。丹參注射液具有活血化瘀的功效，現代藥理研究表明[23]，丹參包含丹參酮、丹酚酸、丹參單體IH764-3三種活性成分，其中丹參酮具有擴張血管、改善微循環、抑制血小板聚集和抗血栓形成等作用，丹酚酸具有抗脂質過氧化和清除自由基作用，并可保護受損細胞膜。兩藥作用機制雖有差異，但在治療ACI方面有協同作用，共同促使缺血半暗帶的神經功能修復。

評估ACI患者的神經功能缺損對臨床用藥及判斷預后有指導意義，常用評價工具有NIHSS評分、CSS評分、ESS評分3種，其中NHISS評分應用最廣。不同量表的評價體系之間存在差異，可影響各研究間神經功能評價的一致性，日后臨床應采用統一量表進行評價以提高評價標準的一致性。ADL量表是患者為滿足日常生活的需要每日所進行的必要活動，包括患者日常自理活動和功能性移動，可用于患者康復療效的評價[24]。有研究發現，Hcy是發生動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一[25]，它可通過破壞機體凝血機制、損傷血管、刺激血管平滑肌細胞增生，促使動脈粥樣硬化形成，進而導致腦梗死的發生[26]。

本次研究共對12篇文獻進行了meta分析，結果表明，依達拉奉聯合丹參注射液治療急性腦梗死可以顯著提高臨床療效，改善患者神經功能缺損，提高患者生活質量，降低Hcy水平，縮小腦梗死體積。在安全性方面，依達拉奉與丹參注射液聯合使用和單用一種藥物相比，二者無統計學差異，前者并未提高不良反應發生率，且兩組不良反應均輕微，表明其安全性較好。

提示某種干預措施有效或療效更佳(陽性結果)的文章易被發表，而療效較差或無效(陰性結果)的文章不易被發表，此即發表性偏倚。漏斗圖是評價發表性偏倚的常用方法，其常以效應值(OR/RR值)為橫軸，以樣本量為縱軸。圖形的對稱程度與發表性偏倚存在的可能性呈負相關。圖9顯示，各研究結果的分布大致對稱，提示納入研究存在發表性偏倚的可能性較小。但受到納入文獻質量限制，本次研究結果的證據強度尚有待提高。因此，本次研究結論僅可為臨床提供參考，日后仍需更多高質量RCT驗證本研究。