伴有光敏感性的青少年肌陣攣癲癇的電臨床研究

陳蓓蓓，張文娟，劉永紅

青少年肌陣攣癲癇是最常見的與基因相關的特發性全面性癲癇，主要表現為肌陣攣發作(myoclonicseizure，Mjs)，伴或不伴有全面性強直-陣攣發作(generalizedtonic-clonicseizure，GTCS)和(或)典型失神發作(typical absenceseizure，Abs)[1，2]，發作間期腦電圖主要表現為不規則的3～6 Hz廣泛性棘慢、多棘慢復合波暴發(generalized spike wave discharges，GSWDs)[3]。光敏性反應(photosensitivityresponse，PPR)又稱光陣發性反應，是指由間斷閃光刺激(intermittent photic stimulation，IPS)誘發出局灶或廣泛性癲癇樣放電[4～6]。青少年肌陣攣癲癇患者常伴有光敏性反應[7]，而既往針對伴有光敏感性的JME患者鮮有報道。本研究旨在探討伴有光敏感性的JME患者的臨床及腦電生理特點。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集從2015年9月～2017年5月期間在本院神經內科腦電監測中心確診為伴有光敏感性的JME患者。JME的診斷符合2011年國際JME工作組制定的JME診斷標準II級[7]：(1)Mjs主要發生在覺醒后；(2)睡眠剝奪、壓力、光刺激誘發的Mjs；(3)EEG：正常腦電背景下，至少有1次發作間期各導棘慢、多棘慢復合波發放；(4)沒有智能發育遲滯或者減退；(5)起病年齡在6～25歲。光敏感性的診斷標準為：間斷閃光刺激期間產生的異常腦電圖反應，具體包括：棘波僅限于枕區，與光刺激頻率相關，不持續；頂枕區的棘波和雙相慢波；棘波和慢波傳導至額區；廣泛性2～5 Hz的棘波和慢波復合波發放，額區和中央區顯著，期間可以伴有癲癇發作。

排除標準：(1)患者的父母或監護人拒絕參加研究；(2)不能配合或拒絕IPS。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 本中心采用美國Nicolet、Bio-logic、日本Nihon Kohden 3種類型視頻腦電監測設備進行數據采集。按國際10～20系統放置19導記錄電極，采用平均導聯參考，描記時間為24 h。所有患者均進行睜閉眼實驗、間斷閃光刺激和過度換氣誘發實驗，每兩個實驗之間至少間隔5 min。閃光刺激實驗均在患者自然的夜間睡眠覺醒后(檢查前一晚充分睡眠)進行，若 IPS 未誘發出異常腦電反應，而患者有明確的光刺激誘發癲癇發作史，或者是對睡眠剝奪敏感的患者，第二次IPS安排在次日早晨，告知患者適當縮短夜間睡眠時間。總之，盡可能選擇在容易誘發的時段進行IPS。進行IPS時關閉室內燈光，囑患者坐位，使用帶有圓形反射鏡的燈，閃光強度不低于 0.7 J，距患者鼻根 30 cm，分別在3種不同眼狀態(睜眼狀態：整個閃光過程中保持睜眼；閉眼狀態：整個閃光序列中保持閉目；合眼狀態：每個刺激頻率開始時即刻閉眼，到這個頻率結束后睜眼)下，每5 s給予一次閃光刺激，以確定PPR的范圍。按以下閃光頻率順序進行刺激：1-2-8-10-15-18-20-25-40-50-60 Hz，當在某一刺激頻率出現全面性 PPR，即為閾值下限，略過剩余順序的刺激頻率，從 60 Hz 逆序(60-50-40-25-20-18-15-10-8-2-1 Hz)刺激，直至再次出現全面性 PPR，即為閾值上限。由3名腦電圖技師和1名臨床醫師共同進行腦電圖分析，確定閃光誘發的(伴或不伴癲癇發作)腦電圖異常放電范圍。癲癇綜合征的診斷是由2名有經驗的癲癇專科醫師確定。

通過患者本人或其至少1名家屬來獲取基礎數據，主要包括患者的發病年齡、發作類型、家族史、熱驚厥史、用藥、癲癇發作的誘發因素及癲癇發作控制情況。癲癇發作的類型是基于發病時患者本人、目擊者及家屬描述結合視頻腦電監測綜合判斷。本研究中我們不干預患者的用藥及其他治療，只是進行定期隨訪觀察，用藥由患者選擇的就診醫生決定。一旦確診為伴有光敏感性的青少年肌陣攣癲癇，我們會告知患者及家屬該病的特點及生活中的注意事項，每月進行1次電話隨訪，每6 m面談1次。隨訪時間為1 y。

2 結 果

2.1 一般資料特點 42例患者確診為伴有光敏感性的JME。其中，男性12例，女性30例，男∶女為0.4∶1。起病年齡7～25歲，平均年齡(13.21±3.35)歲，病程2 w～14 y，平均病程(3.43±4.19)y。其中，7例有熱性驚厥史，1例有家族史(見表1)。癲癇發作形式(見表2)：42例均有Mjs，占100%；有GTCS 40例，占95.24%；有Abs 5例，占11.90%；有5例患者3種發作類型均有，占11.90%。以GTCS就診的為10例，占23.81%；以Mjs就診的有32例，占76.19%。

表1 伴有光敏感性的JME的一般臨床資料

表2 伴有光敏感性的JME的臨床發作特點

2.2 EEG結果 42例患者中雖然所有患者清醒閉目背景均在α波頻帶內(7.5～13 Hz)，但是6例患者背景腦電圖較同齡人減慢(7.5～9 Hz)，這6例患者中，5例為病程>5 y的患者。39例患者伴有局灶性癲癇性放電(focalepilepticdischarges，FEDs)，其中服用抗癲癇藥物的為7例，2例服藥仍有癲癇發作，病程>5 y的為5例。39例患者發作間期EEG表現為GSWDs，2例表現為FDs；有39例表現為清醒期放電，其中，21例表現為清醒期GSWDs，1例表現為FDs，16例表現為GSWDs+FDs；38例表現為睡眠期放電，其中，15例表現為睡眠期GSWDs，5例表現為睡眠期FDs，16例表現為睡眠期GSWDs+FDs，2例患者清醒期及睡眠期均未見癲癇樣放電，僅在IPS中出現了PPR(見表3)。在睜眼、閉眼、合眼3種眼狀態下，有92.86%(39/42)在睜眼狀態誘發出PPR，83.33%(35/42)患者在閉眼狀態下誘發了 PPR，有 97.62%(41/42)患者在合眼狀態誘發出 PPR。7例患者僅在合眼狀態或睜眼狀態出現 PPR。71.43%(30/42)的患者在3種眼狀態下在8～25 Hz的頻率范圍內出現了PPR(見表4)。

42例患者中，17例患者(40.48%)接受 IPS時誘發出癲癇發作，誘發頻率范圍是8～25 Hz，均出現在合眼狀態。對比3種不同眼狀態下IPS誘發出的不同類型的發作形式，可見Mjs是最常見的光驚厥反應發作形式，其次為GTCS及Mjs-GTCS，僅有1例患者誘發出Abs。在不同的眼狀態中，Mjs最易被合眼狀態誘發，1例患者睜眼狀態被誘發Mjs-GTCS，因本次發作為一次臨床癥狀較重的Mjs-GTCS，患者家屬拒絕繼續進行IPS，未給該患者在閉眼或合眼狀態進行IPS(見表5)。

表3 伴有光敏感性的JME的發作間期癇性放電特點

表4 伴有光敏感性JME的不同眼狀態IPS特點

表5 伴有光敏感性JME的不同眼狀態光驚厥特點

在42例伴有PPR的JME患者中，4例患者完全無發作，其發作類型組合是3例Mjs+GTCS，1例單純Mjs；其腦電背景無變慢，3例仍有局灶性放電；病程均小于5 y。36例患者報告GTCS與熬夜、情緒不好有關；15例患者報告對強烈光線感到不適，有發作的預感。39例患者在進行此次腦電監測之前，從未接受過正規的閃光刺激誘發實驗，沒有被告知過其確切的診斷(確診為JME)，不了解該類癲癇的平時注意事項，3例患者進行腦電監測之前服用卡馬西平，1例服用苯妥英鈉。在末次隨訪時，所有患者及家屬均認為告知的注意事項對控制癲癇發作有幫助。

3 討 論

青少年肌陣攣癲癇是一種年齡相關的特發性全面性癲癇綜合征(idiopathic generalized epilepsy，IGE)，是IGE中最常見的類型之一，在全部癲癇兒童中占5%～10%，占IGE的23.3%～26%[1，2，8～14]。既往報道，JME男女發病率相等，80%的JME起病年齡在12～18歲，平均發病年齡為14.6歲。Wolf等[15]的研究顯示，在伴有光敏感性的JME患者中女性比男性患者更常見，我們的研究與上述結果類似，42例伴有光敏感性的JME患者中，男∶女為0.4∶1，有學者研究證實，女性激素可調節癲癇或非癲癇女性患者的皮質興奮性[16～18]，可能可以解釋這一現象。以往有關JME的研究以及我們之前研究均顯示，GTCS是大多數JME患者的就診原因，而我們此次研究發現，70%以上的伴有光敏感性的JME患者是由于Mjs就診，也有研究發現[12，15]，在伴有光敏感性的JME患者中，以Mjs組最常見，提示伴有光敏感性的JME 患者的Mjs可能更頻繁而嚴重，對患者影響更大，導致患者就診。

光敏性癲癇(photosensitive epilepsy，PSE)是最常見的反射性癲癇，有證據證實光敏感性與基因突變有關，為不完全常染色體顯性遺傳，包括家族成員共患病以及增加兄弟姐妹的患病風險，IPS 結果為全面性 PPR 的光敏感性患者，其兄弟姐妹患光敏感性的風險為19.3%，相比之下，健康對照組人群的風險僅為3.4%。目前已有學者對3個光敏感性家族進行研究并證實與光敏感性相關的遺傳基因有染色體 7q32的D7S1804位點和染色體16q13的D16S3395位點。光敏性癲癇是一組疾病，包括單純的PSE和癲癇伴光敏感。單純的PSE是指僅在視覺刺激時出現癇性發作，而癲癇伴光敏感是指既有自發癇性發作，又存在光敏感。我們報道的患者均屬于癲癇伴光敏感。光敏感性反應又稱光陣發性反應，是指對間斷閃光刺激產生的異常腦電圖反應。本研究中的42例伴有光敏感性的JME患者，1例患者有癲癇家族史，為患者奶奶，其臨床特征與JME相似，且有過看電影誘發的病史。另有2例患者有明確的視覺刺激誘發癲癇發作病史，1例患者是在直視陽光時誘發了癲癇發作，1例患者是在觀看電視轉換頻道時出現了發作，2例患者均為女性，年齡分別為7歲和9歲，均未服藥治療。有學者報道20例JME患者共有21位親屬患有癲癇[7]。光敏感性不僅與基因相關，還存在種族差異性。未來有必要對伴有光敏感性的JME患者的致病基因進行研究。

本研究中，IPS誘發的PPR均為GSWDs，即全面性 PPR。所有患者均在合眼狀態誘發全面性PPR，提示我們3種眼狀態進行IPS更有利于發現具有光敏性的癲癇。我們的研究發現，多數光驚厥反應均在合眼狀態出現，閃光刺激頻率范圍是8～25 Hz。因此，對于懷疑伴有光敏感性的JME的患者給予IPS，在合眼狀態8～25 Hz范圍閃光刺激時，應給予患者適當癲癇發作的保護。盡管近一半(40%)的伴有光敏感性的JME患者在接受IPS時誘發了癲癇發作，但是所有發作均具有自限性，無其他不良后果；而且絕大多數(13/17)的發作為Mjs。因此，科學安全的進行IPS對于癲癇綜合征的診斷實屬必要。現有的腦電生理和神經影像方面的研究表明[16～18]，PPR 的產生是由于視覺皮質的異常興奮，閃光刺激反應表現為更強的皮質內中間神經元對運動系統的抑制作用。在42例伴有光敏感性的JME患者中，有10例患者在IPS時已服用AEDs治療。其中，2例患者為聯合治療，8例患者為單藥治療，4例患者達到至少1 y無發作。3例患者在3種眼狀態下均出現 PPR，7例患者僅在合眼或睜眼狀態出現 PPR。抗癲癇藥物對PPR的影響以及PPR與癲癇預后的關系都是未來需要關注的問題(相關文章待發表)。

JME的診斷標準中，明確指出患者清醒閉目時背景腦電圖應該在正常范圍內，然而，我們發現，在42例伴有光敏感性的JME患者中，雖然所有患者清醒閉目背景均在α波頻帶內(8～13 Hz)，但是6例患者背景腦電圖較同齡人減慢(7.5～9 Hz)，在評估了其臨床表現、影像學、IQ及腦電圖的特征后，我們認為其JME的診斷是確定的。有趣的是，其中5例患者均為病程>5 y的患者，且均為GTCS+Mjs組，末次隨訪仍存在偶見的GTCS，熬夜及勞累后易出現Mjs。我們發現，該類患者發病早期接受腦電監測時，其背景腦電圖是正常的，隨著時間延長，尤其是藥物控制不理想的JME，這類患者的背景腦電圖可能會相對偏慢，但不能根據以上原因隨意否定JME的診斷。因此，首次長程視頻腦電監測對于癲癇綜合征的診斷非常重要，腦電結果的判讀需要考慮患者的起病時間、病程及用藥等。

鑒于我們的研究樣本量小，隨訪時間短，尚不能準確的反映伴有光敏性的JME電臨床特點，未來有必要開展更大樣本的相關研究以更好的認識伴有光敏性的JME。對于有明確視覺刺激誘發癲癇發作病史和伴有光敏性的JME患者，臨床醫師應告知患者及家屬避免誘因并做好預防措施，例如，戴有色眼鏡、避免注視太陽光、變換電視頻道時目光避開熒光屏等，有些患者做到避免誘因或許即可達到無發作，而不需要過大的藥物治療劑量。

4 結 論

伴有光敏感性的JME患者中，女性具有顯著發病優勢，Mjs是伴有光敏感性的JME患者主要就診原因，PPR和光驚厥反應最常出現于合眼狀態。