肝癌介入治療后急性肝功能惡化風(fēng)險(xiǎn)的無創(chuàng)檢查研究

楊銀山 黃明 宋飛 吳起杰

對(duì)不能手術(shù)切除的肝癌患者，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial embolization，TACE)為關(guān)鍵治療方案，但有資料顯示，其遠(yuǎn)期療效仍欠佳，多因TACE對(duì)患者肝功能會(huì)造成可逆性損傷，甚至短期內(nèi)出現(xiàn)急性死亡，即誘發(fā)急性肝功能惡化(Acute liver function deterioration，ALFD)[1]。有研究表明，術(shù)前肝功能雖被認(rèn)為是TACE術(shù)后ALFD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但術(shù)前肝功能Child-Pugh A、B級(jí)者行TACE治療，部分患者術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)ALFD；考慮到肝臟纖維化程度與肝臟儲(chǔ)備功能有關(guān)，而基于4項(xiàng)因素的肝纖維化指數(shù)模型(Fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)ib-4)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板計(jì)數(shù)模型(Aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)屬肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，與肝功能存在相關(guān)性[2]。因此，本研究主要納入168例接受TACE治療的肝癌患者，旨在進(jìn)一步明確APRI、FIB-4兩種模型與TACE術(shù)后ALFD的關(guān)系，報(bào)道如下。

資料與方法

一、 一般資料

納入2016年11月至2018年11月于我院收治的行TACE治療的168例肝癌患者為對(duì)象，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[3]，均行TACE，無手術(shù)禁忌證；(2)肝功能Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)；(3)年齡≥18歲；(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重心、肺、腎等原發(fā)性疾病；(2)Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；(3)合并艾滋病、糖尿病或伴其他部位惡性腫瘤者；(4)膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移癌。168例患者中，男148例，女20例，年齡18～84歲(54.78±11.62)。按照TACE術(shù)后是否存在ALFD風(fēng)險(xiǎn)，將其分為觀察組(伴ALFD風(fēng)險(xiǎn)，31例)和對(duì)照組(不伴ALFD風(fēng)險(xiǎn)，137例)。于TACE術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)以下情況均納入觀察組：(1)伴肝性腦病出現(xiàn)，或任意一次凝血時(shí)間較術(shù)前延長(zhǎng)3 s及以上，或任意一次血氨水平較正常范圍高；(2)與術(shù)前相比，Child-Pugh評(píng)分上升≥2分；(3)與術(shù)前相比，腹水加重，或新出現(xiàn)腹水；(4)總膽紅素≥51 μmol/L，與術(shù)前相比，升高34.2 μmol/L及以上。

二、 方法

(一) 手術(shù)方法 兩組患者均行TACE術(shù)。術(shù)前完善常規(guī)檢查，取平臥位，基于患者局麻下利用改良Seldinger＇s穿刺技術(shù)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，置入動(dòng)脈導(dǎo)管并送至肝總動(dòng)脈，行診斷性造影。待明確肝癌數(shù)目、位置及供血情后，經(jīng)導(dǎo)管超選擇至瘤灶直接供血?jiǎng)用}，予以灌注化療。灌注化療方案：多柔比星(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè))30 mg+氟尿嘧啶(吉林省通化振國(guó)藥業(yè))750 mg+奧沙利鉑(湖北一半天制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143170)150 mg。待灌注化療結(jié)束后，使用多柔比星10 mg、奧沙利鉑50 mg、碘化油(國(guó)藥集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè))5 mL、碘海醇(寧波天衡藥業(yè))3 mL混合的乳化液，行栓塞處理。碘化油、碘海醇及化療藥的量按患者肝功能、腫瘤負(fù)荷及血供情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，未達(dá)完全栓塞者采用明膠海綿顆粒栓塞劑行栓塞封閉。

(二)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 于TACE術(shù)前3 d，采集血液標(biāo)本，以全自動(dòng)生化分析儀(Olympus AU400型，美國(guó)Olympus公司)及配套試劑，行白蛋白(Albumin，Alb)、總膽紅素(Total bilirubin，TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransaminase，AST)檢測(cè)。以全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(CoulterJT-IR型，美國(guó)Coulter公司)及配套試劑，檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(Platelet，PLT)。

(三)FIB-4、APRI[4]公式如下：FIB-4=[年齡(歲)AST(U/L)]/PLT(109/L)[ALT(U/L)1/2]；APRI=[(AST(U/L)/AST正常值上限(U/L)100/PLT(109/L)。

三、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組性別、年齡、局部治療史、肝癌切除術(shù)史等一般資料，分析術(shù)前Child-Pugh評(píng)分及Alb、ALT、TBil、AST、PLT、FIB-4、APRI，并以ROC曲線分析術(shù)前Child-Pugh評(píng)分、FIB-4、APRI對(duì)TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組臨床一般資料比較

觀察組一般資料較對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、兩組術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

觀察組術(shù)前Alb、PLT、Child-Pugh評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，TBil、AST、FIB-4、APRI顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，ALT較對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

三、術(shù)前Child-Pugh評(píng)分、FIB-4、APRI對(duì)TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測(cè)價(jià)值

術(shù)前Child-Pugh評(píng)分、FIB-4、APRI對(duì)肝癌患者TACE術(shù)后ALFD均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積分別為0.932、0.948、0.875，見表3，ROC曲線圖見圖1～圖3。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

注：*取校正檢驗(yàn)卡方值

表2 兩組術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表3 術(shù)前Child-Pugh評(píng)分、FIB-4、APRI對(duì)TACE術(shù)后ALFD的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 Child-Pugh評(píng)分預(yù)測(cè)ALFD的ROC曲線

圖2 FIB-4預(yù)測(cè)ALFD的ROC曲線

圖3 APRI預(yù)測(cè)ALFD的ROC曲線

討 論

大部分肝癌患者發(fā)現(xiàn)病變后因雙葉病變、肝臟功能不良、病變鄰近重要血管、病灶過大、肝外轉(zhuǎn)移等原因?qū)е虏荒苁中g(shù)切除，故針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)者或無法接受手術(shù)者，TACE仍屬重要手段。TACE能阻斷腫瘤血供，通過釋放抗癌藥物，使瘤體因缺血壞死而逐漸縮小，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并可控制腫瘤所致出血，緩解腫瘤所致頑固性疼痛，延長(zhǎng)患者生存期。但TACE會(huì)引起非癌肝實(shí)質(zhì)損害，造成急性肝功能損害，導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)備功能下降，再加上大部分肝癌患者本身伴肝硬化，故最終會(huì)誘發(fā)ALFD。因此，早期評(píng)估并預(yù)防TACE術(shù)后ALFD風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。

術(shù)前肝功能屬ALFD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上往往以Child-Pugh評(píng)分為肝癌患者肝功能評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。但王梅等[5]報(bào)道肝功能Child-Pugh B級(jí)者TACE術(shù)后肝功能損害發(fā)生率較高，不宜行TACE術(shù)。近幾年，有研究表明，肝臟纖維化程度與肝臟功能定量測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)，隨著肝纖維化程度的逐漸加重，肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)越大[6]。考慮到TACE術(shù)前常規(guī)檢查項(xiàng)目并不包括此類試驗(yàn)，而肝癌往往基于各種慢性肝臟疾病(伴肝臟纖維化)基礎(chǔ)上發(fā)生，故筆者推測(cè)，無創(chuàng)肝臟纖維化程度評(píng)估模型可用于預(yù)測(cè)患者TACE術(shù)后ALFD風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)前TBil、AST、FIB-4、APRI較對(duì)照組高，Alb、PLT、Child-Pugh評(píng)分較對(duì)照組低，證實(shí)肝癌患者TACE術(shù)前已存在肝功能損害，可能合并不同程度的肝纖維化及肝硬化。其中，F(xiàn)IB-4、APRI均屬血清學(xué)數(shù)學(xué)模型，與肝功能具有相關(guān)性，診斷肝纖維化特異度、靈敏度均相對(duì)較高，對(duì)判別有無肝纖維化有較可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值。有報(bào)道稱二者能較好的用于慢性乙型肝炎病毒感染患者早期肝纖維化水平預(yù)測(cè)，在F0、F1和F2～F4各期均具有良好的特異性及敏感性[7]。既往報(bào)道稱臨床上往往沿用FIB-4(1.45、3.25)、APRI(0.5、1.5)這四個(gè)界值預(yù)測(cè)肝臟纖維化[8-9]。本研究中，納入168例接受TACE治療的肝癌患者，多以慢性乙型病毒性肝炎為基礎(chǔ)疾病，經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示FIB-4、APRI預(yù)測(cè)肝癌患者TACE術(shù)后ALFD的最佳截?cái)嘀捣謩e為3.100、1.125，低于上述報(bào)道的界值，提示患者肝臟出現(xiàn)顯著纖維化改變前，肝臟儲(chǔ)備功能已嚴(yán)重受損，無法耐受TACE術(shù)。筆者認(rèn)為，肝癌患者術(shù)前FIB-4<3.100或APRI<1.125時(shí)，預(yù)示TACE術(shù)后ALFD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小，且TACE術(shù)后可能發(fā)生ALFD的損害風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低于自TACE中受到的長(zhǎng)期獲益，可行TACE。但需要注意的是，F(xiàn)IB-4、APRI均選取臨床上常用生化指標(biāo)，易受各種影響肝功能及血常規(guī)的疾病的影響，疾病急性期無法準(zhǔn)確反映患者肝臟纖維化情況。

綜上，F(xiàn)IB-4、APRI屬無創(chuàng)性診斷方法，對(duì)肝癌介入治療后ALFD風(fēng)險(xiǎn)具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但由于本研究中樣本量偏小，可能存在抽樣誤差；另外，針對(duì)TACE術(shù)后ALFD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不明確的Child-Pugh B級(jí)肝癌患者，F(xiàn)IB-4、APRI可能屬潛在分層風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段，而本研究中由于樣本量偏小，未行分層分析，有待今后深入調(diào)查研究。