重組人干擾素α2b凝膠治療高危人乳頭瘤病毒感染的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

張學(xué)斌 管海靜 劉國恩

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的第二大惡性腫瘤，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1-3]。我國每年約有10萬新發(fā)病例，占全球新發(fā)病例1/4左右；每年因?qū)m頸癌死亡病例約3萬人；2010年北京市常住人口宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)分析顯示，每1 000名婦女由于宮頸癌損失0.47個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）[4]。近年來，隨著人們生活方式變化，宮頸癌的發(fā)病率逐漸上升并呈年輕化趨勢(shì)。宮頸癌也是目前唯一病因明確的惡性腫瘤，99%宮頸癌由高危人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）持續(xù)感染引起，因此，如何有效預(yù)防HPV感染和阻斷高危HPV持續(xù)感染為預(yù)防宮頸癌發(fā)病的關(guān)鍵[5]。目前針對(duì)宮頸癌一級(jí)預(yù)防的HPV疫苗已經(jīng)在中國上市，但針對(duì)宮頸癌二級(jí)預(yù)防的治療性藥物或疫苗還沒有上市產(chǎn)品[6-8]。雖然目前還沒有針對(duì)HPV感染的特異性的藥物，但臨床上多采用治療宮頸炎的重組人干擾素 α2b和中成藥作為抗HPV治療措施[9-15]。尤靖安（重組人干擾素α2b凝膠）通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生具有酶活性的抗病毒免疫蛋白，間接抑制病毒復(fù)制，同時(shí)還具有抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫作用。既往研究表明其在阻斷HPV感染方面具有一定療效[16-18]。本研究通過前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)[19]，收集目前臨床3種針對(duì)高危HPV感染治療方案數(shù)據(jù)，探索尤靖安、保婦康栓以及不使用藥物治療清除 HPV的效果；從社會(huì)學(xué)角度出發(fā)，對(duì)上述3種治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，比較3種治療方案的成本-效果和成本-效用，以期找出治療HPV較好的方案，優(yōu)化資源配置，為相關(guān)政策準(zhǔn)入和臨床選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)2015年6月至2017年8月開展的隊(duì)列研究。研究對(duì)象來自北京、重慶、陜西、貴州、浙江、河北、山西等17家二級(jí)以上醫(yī)院1 138例慢性宮頸炎合并高危HPV陽性的門診患者。根據(jù)診療情況自然形成尤靖安組、保婦康栓組和非藥物治療組，全部患者進(jìn)入隊(duì)列后觀察1年。523例尤靖安組患者、495例保婦康栓組患者和120例非藥物治療組患者年齡、生育次數(shù)、婦科癥狀和體征、高危 HPV分型、進(jìn)入隊(duì)列時(shí)歐洲五維健康量表（EQ-5D）評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 患者用藥

尤靖安組中，503例（96.18%）患者觀察期內(nèi)單獨(dú)使用尤靖安，治療時(shí)間（97.06±55.44）d。保婦康栓組中，457例（92.32%）患者觀察期內(nèi)單獨(dú)使用保婦康栓，治療時(shí)間（102.38±65.83）d。兩組患者治療時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.879 6，P=0.379 1）。

1.3 研究方法和指標(biāo)

1.3.1 研究方法本研究采用決策樹模型進(jìn)行成本-效果和成本-效用分析。決策樹模型結(jié)構(gòu)見圖 1。所有高危HPV感染患者根據(jù)醫(yī)師處方?jīng)Q策分為3組隊(duì)列，該模型的患者均有以下5種可能的路徑。

路徑1：3個(gè)月HPV檢測(cè)陰性。

路徑2：3個(gè)月HPV檢測(cè)陽性，6個(gè)月時(shí)HPV檢測(cè)陰性。

路徑3：3個(gè)月HPV檢測(cè)陽性，6個(gè)月時(shí)HPV檢測(cè)陽性，9個(gè)月時(shí)檢測(cè)陰性。

路徑4：3個(gè)月HPV檢測(cè)陽性，6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)檢測(cè)均陽性，12個(gè)月時(shí)HPV檢測(cè)陰性。

路徑5：3個(gè)月HPV檢測(cè)陽性，6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)檢測(cè)均陽性，12個(gè)月時(shí)HPV檢測(cè)陽性。

1.3.2 效果指標(biāo)本研究效果指標(biāo)為高危HPV轉(zhuǎn)陰率，根據(jù)高危HPV檢查結(jié)果，分別計(jì)算治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月高危HPV轉(zhuǎn)陰率。

1.3.3 效用指標(biāo)本研究選擇的效用指標(biāo)為QALYs。生命質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)采用EQ-5D進(jìn)行測(cè)量，分別于患者進(jìn)入隊(duì)列時(shí)和每次訪視時(shí)填寫 EQ-5D問卷，將EQ-5D評(píng)分代入相應(yīng)積分方程得到患者效用值。本研究選擇同為亞洲國家的日本效用值積分體系，效用值換算公式如下：U=1－（0.152+0.075×M2+0.418×M3+0.054×S2+0.102×S3+0.044×U2+0.133×U3+0.080×P2+0.194×P3+0.063×A2+0.112×A3）。M2-A3為 10個(gè)主要變量，其中 M2、S2、U2、P2、A2為 1分別表示行動(dòng)、自我照顧、日常活動(dòng)、疼痛/不舒服、焦慮/沮喪處于第 2水平，其他為 0；M3、S3、U3、P3、A3為 1分別表示行動(dòng)、自我照顧、日常活動(dòng)、疼痛/不舒服、焦慮/沮喪處于第3水平，其他為0。行動(dòng)、自我照顧、日常活動(dòng)、疼痛/不舒服、焦慮/沮喪均處于第1水平則健康效用值為1。

圖1 高危HPV感染患者治療決策樹模型

1.4 成本的選擇與確認(rèn)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的成本包括直接成本（直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本）、間接成本和隱性成本。隱性成本已包括在測(cè)量結(jié)果中，一般不單獨(dú)測(cè)量。本研究從社會(huì)角度，全面測(cè)量高危 HPV感染患者在12個(gè)月觀察期內(nèi)直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。直接醫(yī)療成本包括掛號(hào)費(fèi)、檢查費(fèi)、藥品費(fèi)用、其他治療費(fèi)用等；直接非醫(yī)療成本包括交通費(fèi)和住宿費(fèi)；間接成本包括患者工資損失。

1.5 成本-效果和成本-效用分析方法

本研究采用成本-效果分析（CEA）和成本-效用分析（CUA）對(duì)尤靖安組、保婦康栓組、非藥物治療組高危HPV進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，分別以高危HPV轉(zhuǎn)陰率和QALYs來衡量。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估結(jié)果使用增量成本-效果比（ICERs）和增量成本-效用比（ICEUs）表示。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究者所用的變量通常較難完全準(zhǔn)確測(cè)量，存在一定偏倚和隨機(jī)誤差，因此，需要對(duì)研究中具有不確定性的變量進(jìn)行敏感性分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究運(yùn)用SAS 9.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料比較采用方差分析或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組治療效果比較

治療后3個(gè)月，尤靖安組高危HPV轉(zhuǎn)陰率明顯高于保婦康栓組和非藥物治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后6個(gè)月，尤靖安組高危HPV轉(zhuǎn)陰率明顯高于保婦康栓組和非藥物治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者治療后9個(gè)月高危HPV轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖2。

2.2 3組不同階段人均成本和效用值比較

為了模擬患者整個(gè)治療期間的生命質(zhì)量狀況，假設(shè)在任何時(shí)間的EQ-5D評(píng)分的均值為患者過去一段時(shí)期內(nèi)生命質(zhì)量的平均狀況。圖3為不同組患者在不同時(shí)段的成本和效用值數(shù)據(jù)。

2.3 3組不同階段人均成本比較

圖2 不同隊(duì)列單獨(dú)藥物暴露人群不同時(shí)間HPV轉(zhuǎn)陰率

圖3 3組患者不同階段人均成本和效用值比較

3組患者在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境下就診以及根據(jù)決策樹模型測(cè)算的人均成本見表3。從表中可以看出，從直觀上來看，在任何一段時(shí)間內(nèi)，尤靖安組平均成本均高于保婦康栓組，但通過決策樹模型進(jìn)行成本測(cè)算發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)尤靖安組人均成本高于保婦康栓組，但隨著時(shí)間推移，尤靖安組和保婦康栓組人均成本差異逐漸變小。半年后，隨著轉(zhuǎn)陰率提高，治療人數(shù)變化，尤靖安組成本低于保婦康栓組。

表2 3組患者不同階段人均成本比較(元)

2.4 3組效用（QALYs）比較

效用的計(jì)算首先假定HPV陽性患者在任何時(shí)點(diǎn)如果HPV轉(zhuǎn)陰，則患者后續(xù)的生命質(zhì)量保持不變。按照決策樹模型計(jì)算不同隊(duì)列患者不同時(shí)間點(diǎn)與基線比較人均增加的 QALYs，見表 3。結(jié)果顯示，藥物治療組人均獲得的QALYs高于非藥物治療組，尤靖安組人均獲得的QALYs高于保婦康栓組。

表3 3組患者不同時(shí)點(diǎn)與基線比較人均獲得質(zhì)量生命年(QALYs)

2.5 3組成本-效果比較

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，ICER＜人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），所增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得。中國人均GDP已接近1萬美元，因此，從全社會(huì)角度來看，無論是尤靖安組和保婦康栓組與非藥物治療組比較，還是尤靖安組與保婦康栓組比較，所增加的成本是完全值得的。

治療后3個(gè)月，尤靖安組與非藥物治療組比較增量成本為26.94元，保婦康栓組與非藥物治療組比較增量成本為 43.60元，尤靖安組與保婦康栓組比較增量成本為10.44元。治療后6個(gè)月，尤靖安組與非藥物治療組比較增量成本為30.38元，保婦康栓組與非藥物治療組比較增量成本為52.93元，尤靖安組與保婦康栓組比較增量成本為2.40元。在前6個(gè)月，高產(chǎn)出隊(duì)列相對(duì)于低產(chǎn)出隊(duì)列，HPV轉(zhuǎn)陰率每提高1個(gè)百分點(diǎn)，增加的成本最高為50元左右。到9個(gè)月以后，隨著3組患者HPV轉(zhuǎn)陰率均達(dá)到90%以上，尤靖安組和保婦康栓組藥物治療與非藥物治療組比較，增量成本均增加到幾百元，而尤靖安組與保婦康栓組轉(zhuǎn)陰率差不多，且成本略低。見表4。

2.6 3組成本-效用比較

表5為不同時(shí)間點(diǎn)成本-效用分析結(jié)果。在任何時(shí)間點(diǎn)，3組患者中，尤靖安組人均獲得的QALY最多，其次為保婦康栓組，非藥物治療組人均獲得的QALY最少。從效用角度，與不使用抗HPV藥物的臨床觀察比較，尤靖安組治療方案在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的增量成本分別為38 911元、22 400元、28 057元和12 086元，保婦康栓組為39 693元、27 014元、15 0021元和47 782元。尤靖安組與保婦康栓組比較，在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的增量成本分別35 978元、3 943元、－3 654元和－1 480元。尤靖安組與保婦康栓組比較每多獲得1個(gè)QALY，在治療后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月需多付出的成本分別為35 978元、3 943元、－3 654元和－1 480元。根據(jù)WHO 建議，ICUR＜GDP，所增加的成本完全值得；人均 GDP＜ICUR＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICUR＞3倍人均GDP，增加的成本不值得。中國人均GDP已接近1萬美元，因此，從全社會(huì)角度來看，無論是尤靖安組和保婦康栓組與非藥物治療組比較，還是尤靖安組與保婦康栓組比較，所增加的成本是完全值得的。

2.7 3組敏感性分析結(jié)果

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，各種參數(shù)由于具有一定的不確定性，如藥品價(jià)格、產(chǎn)出數(shù)據(jù)偏倚等對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定影響。本研究用藥品價(jià)格變化（上下浮動(dòng) 10%和20%）進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果以旋風(fēng)圖（Tornado diagram）表示。藥品價(jià)格單因素敏感性分析結(jié)果表明，即使尤靖安組成本增加 20%，或保婦康栓組成本降低 20%，尤靖安組與保婦康栓組比較，兩者之間藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果不會(huì)發(fā)生變化。見圖4～9。

3 討論

本研究采用流行病學(xué)前瞻性隊(duì)列研究方法，通過收集高危HPV感染患者臨床實(shí)際診療數(shù)據(jù)，通過成本和產(chǎn)出指標(biāo)評(píng)估尤靖安組、保婦康栓組和非藥物治療組 3種臨床方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)。結(jié)果表明，藥物干預(yù)能更快地清除高危 HPV，且尤靖安組的治療效果優(yōu)于保婦康栓組。雖然尤靖安組治療隊(duì)列在治療后3個(gè)月內(nèi)和和6個(gè)月內(nèi)成本最高，保婦康栓組治療隊(duì)列次之，非藥物治療組隊(duì)列最低，但在治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，尤靖安組與保婦康栓組比較，ICER僅為10.44元/HPV清除率和2.40元/HPV清除率；尤靖安組與非藥物治療組比較的ICER也只有為26.94元/HPV清除率和30.38元/HPV清除率；尤靖安組與保婦康栓組、非藥物治療組比較ICER分別為43.60元/ HPV清除率和52.93元/HPV清除率。在治療后9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，由于HPV自動(dòng)清除等原因，尤靖安組與保婦康栓組比較由于成本已低于保婦康栓組，具有絕對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；與非藥物治療組比較 ICER也僅為239.95元/HPV清除率和182.74元/HPV清除率。

表4 3組患者成本-效果比較

表5 3組患者成本-效用比較

圖4 高危HPV轉(zhuǎn)陰率成本-效果藥品價(jià)格敏感性分析(尤靖安組比保婦康栓組)

圖5 QALY成本-效用價(jià)格敏感性分析(尤靖安組比保婦康栓組)

圖6 高危HPV轉(zhuǎn)陰率成本-效果藥品價(jià)格敏感性分析(尤靖安組比非藥物治療組)

圖7 QALY成本-效用價(jià)格敏感性分析(保婦康栓組比非藥物治療組)

圖8 QALY成本-效用價(jià)格敏感性分析(尤靖安組比非藥物治療組)

圖9 高危HPV轉(zhuǎn)陰率成本-效果藥品價(jià)格敏感性分析 (保婦康栓組比非藥物治療組)

從行動(dòng)、自我照顧、日常活動(dòng)、疼痛/不適、焦慮/沮喪5個(gè)維度對(duì)高危HPV感染患者生命質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，由于影響HPV感染患者生命質(zhì)量的主要因素為局部疼痛/不適、以及高危 HPV感染給患者帶來精神上的焦慮/沮喪，因此，HPV轉(zhuǎn)陰越快，患者獲得的QALYs就多。尤靖安組患者在治療后3個(gè)月和6個(gè)月的成本高于保婦康栓組，但其ICUR分別為35 977.78元/QALY和3 943.40元/QALY，6個(gè)月后，尤靖安組患者成本已低于保婦康栓組，獲得的QALYs更多。尤靖安組與非藥物治療組比較，雖然成本一直較高，但獲得的QALYs也多，ICUR最高只有38 911.11元/QALY（3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的ICUR分別為38 911.11元/QALY、22 399.62元/QALY、28 057.14元/QALY和12 086.68元/QALY）。中國人均GDP已接近1萬美元，因此，從全社會(huì)角度來看，無論是尤靖安組和保婦康栓組與非藥物治療組比較，還是尤靖安組與保婦康栓組比較，所增加的成本是完全值得的。從全社會(huì)角度來看，在高危HPV感染治療中，尤靖安組和保婦康栓組藥物治療與非藥物治療組比較，能更快地清除高危 HPV，減少持續(xù)感染時(shí)間，具有更高的臨床價(jià)值，同時(shí)具有成本-效果和成本-效用優(yōu)勢(shì)。藥物干預(yù)中，尤靖安組與保婦康栓組比較，HPV清除速度更快，具有一定臨床優(yōu)勢(shì)，且藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值更高。