超早期靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)腦梗死患者炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)功能的影響

張 鑫 張福安 徐 冰

急性腦梗死是一種臨床常見的腦血管疾病，好發(fā)于中老年人群體，近年來隨著社會(huì)壓力增加，青年群體不注意飲食和生活作息規(guī)律，急性腦梗死的患者群體呈逐漸年輕化趨勢(shì)，可對(duì)患者身心健康造成嚴(yán)重威脅，需及時(shí)采取有效治療措施，降低后遺癥發(fā)生概率[1]。靜脈溶栓治療是一種積極有效的解除腦梗死血管閉塞狀態(tài)、重建腦部血液循環(huán)的方法。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）為新型溶栓藥物，用于發(fā)病時(shí)間≤3 h的腦梗死患者療效最為顯著[2]。依達(dá)拉奉則是一種能夠保護(hù)腦組織的自由基清除劑。本研究就超早期靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)急性腦梗死患者炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)功能的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2019年1月沈陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的88例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，依據(jù)治療方案不同分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組44例。對(duì)照組中男26例，女18例，年齡47～75歲，平均（61.2±5.3）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓27例，高脂血癥18例，糖尿病14例。試驗(yàn)組中男25例，女19例，年齡45～74歲，平均（62.4±5.7）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓26例，高脂血癥17例，糖尿病15例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；2）經(jīng)磁共振成像（MRI）或頭顱 CT確診為腦梗死；3）初次發(fā)病，且發(fā)病至就診時(shí)間1～3 h；4）神志清楚[4]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1）合并顱內(nèi)出血、腫瘤或腦水腫；2）存在蛛網(wǎng)膜下腔出血征象；3）嚴(yán)重高血壓且經(jīng)藥物治療仍無法控制；4）近一個(gè)月內(nèi)曾接受手術(shù)、動(dòng)脈穿刺治療，或正在使用抗凝劑[5]。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者單純給予rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，德國(guó)，注冊(cè)證號(hào)S20020034，50 mg/瓶），0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，總劑量的10%通過靜脈注射，在1～2 min內(nèi)注射完畢；其余90%通過輸液泵1 h內(nèi)輸注完畢。溶栓治療后24 h患者口服氯吡格雷，75 mg/次，1次/d，共7 d。同時(shí)控制血壓，給予降顱壓及調(diào)節(jié)電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療，療程14 d。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用依達(dá)拉奉注射液（福建天泉藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110090，10 ml：15 mg）治療，在溶栓治療同時(shí)靜脈輸注依達(dá)拉奉注射液，30 mg/次，2次/d，療程14 d。

1.4 臨床評(píng)價(jià)

1）神經(jīng)功能缺損：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對(duì)兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估，該量表共15項(xiàng)，0分提示患者神經(jīng)功能無缺損，0～1分提示輕度缺損，2～9分提示中度缺損，≥10分提示重度缺損。2）炎癥介質(zhì)：于治療前和治療14 d后抽取患者空腹靜脈血4 ml，檢測(cè)超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）。3）氧化應(yīng)激指標(biāo)：包括丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）。4）臨床療效：臨床治愈：NIHSS評(píng)分較治療前減少 90%以上；顯效：NIHSS評(píng)分較治療前減少 45%～90%；有效：NIHSS評(píng)分較治療前減少 17%～44%；無效：NIHSS評(píng)分較治療前減少17%以下；惡化：NIHSS評(píng)分較治療前增加17%以上；死亡。治療有效率（%）=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。5）觀察兩組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較

治療后，試驗(yàn)組患者TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者炎癥介質(zhì)水平比較(±s)

表1 兩組患者炎癥介質(zhì)水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) TNF-α(pg/ml) hs-CRP(mg/L) IL-1β(pg/ml)對(duì)照組 44治療前 37.93±5.24 13.06±3.24 62.64±14.37治療后 30.28±3.47a 9.23±1.78a 32.63±7.53a試驗(yàn)組 44治療前 36.17±6.18 12.75±3.41 60.82±12.72治療后 23.25±3.51ab 7.42±1.33ab 27.37±6.25ab

2.2 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)水平比較

治療后，試驗(yàn)組患者M(jìn)DA水平明顯低于對(duì)照組患，SOD、GSH-Px水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)水平比較(±s)

表2 兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) MDA(μmol/L) SOD(μmol/L) GSH-Px(U/mg)對(duì)照組 44治療前 9.74±1.57 35.76±3.70 65.54±8.79治療后 7.38±1.08a 97.35±12.23a 87.66±8.83a試驗(yàn)組 44治療前 9.25±1.22 36.24±3.34 66.28±7.73治療后 5.61±0.97ab 126.78±18.24ab 94.37±9.58ab

2.3 兩組NIHSS評(píng)分比較

試驗(yàn)組患者治療前NIHSS評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS評(píng)分均顯著降低，且試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較(分,±s)

表3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 44 21.64±7.75 10.61±2.52試驗(yàn)組 44 21.73±7.62 8.83±1.48 t值 0.055 4.036 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

治療過程中，對(duì)照組患者發(fā)生血管再閉塞2例，再灌注損傷2例，顱內(nèi)出血3例，并發(fā)癥發(fā)生率為15.91%（7/44）；試驗(yàn)組患者發(fā)生血管再閉塞2例，再灌注損傷 1例，未見顱內(nèi)出血，并發(fā)癥發(fā)生率為6.82%（3/44）。試驗(yàn)組患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.219，P=0.034）。

3 討論

腦梗死是有多種因素引起的局部腦組織血液循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)缺氧、缺血等現(xiàn)象的一組臨床綜合征。根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，腦梗死在臨床上分為腦栓塞、腦血栓以及腔隙性腦梗死多種類型；腦血栓是其中最常見類型，其主要病理機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化引起腦組織血液供應(yīng)障礙[6]，治療原則為盡快恢復(fù)梗死區(qū)腦組織血液循環(huán)，減輕腦缺血程度。近年來對(duì)于早期腦梗死提倡溶栓治療。腦梗死血管發(fā)生堵塞時(shí)，供血中心區(qū)的腦組織在1 h壞死，而血管閉塞的周邊區(qū)域則3～4 h才會(huì)出現(xiàn)缺血性腦損傷[7]，因此，目前普遍接受溶栓治療的時(shí)間窗是發(fā)病后6 h內(nèi)。

目前國(guó)內(nèi)臨床上最常用的溶栓劑包括尿激酶、鏈激酶、重組鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）以及rt-PA。rt-PA是目前臨床常用于超早期腦梗死治療的第2代溶栓藥物，其作用與人體內(nèi)天然rt-PA基本相同，同時(shí)對(duì)纖維蛋白具有較高親和力，能夠在不激活人體纖溶機(jī)制前提下特異性激活腦血栓內(nèi)的纖溶酶原，具有較強(qiáng)的局部溶栓效果，能夠快速恢復(fù)患者腦組織供血供氧，縮小腦梗死面積并改善缺血半暗帶。但臨床研究表明，rt-PA溶栓治療后患者發(fā)生缺血再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后效果并不理想[8]。缺血再灌注損傷所引起的炎癥反應(yīng)將加重腦梗死患者腦組織損傷程度，因此超早期腦梗死患者單純應(yīng)用rt-PA治療的效果并不理想。在上述炎癥反應(yīng)過程中，超氧化物、自由基扮演了重要角色，能夠激活并增強(qiáng)炎癥介質(zhì)活性，促進(jìn)人體分泌前列腺素、花生四烯酸、白三烯等物質(zhì)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。

依達(dá)拉奉是一種新型氧自由基清除劑，可高效穿透血-腦屏障并在腦組織中快速擴(kuò)散，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制腦細(xì)胞凋亡從而減輕神經(jīng)功能損傷，同時(shí)對(duì)增加腦組織灌注壓具有一定效果，能夠預(yù)防再灌注損傷。依達(dá)拉奉可有效降低氧自由基對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，清除氧自由基以及抑制脂質(zhì)過氧化，與其他氧自由基清除劑比較，該藥物分子量較小，親脂性和水溶性更強(qiáng)，與rt-PA具有協(xié)同作用。腦缺血患者在恢復(fù)期發(fā)生的生理和病理變化非常復(fù)雜，即使能夠幫助患者恢復(fù)腦組織血液供應(yīng)，仍可能出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷[9]。因此必須在盡可能短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)腦灌注，同時(shí)避開因缺血性級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損傷；自由基是引起再灌注損傷的一個(gè)重要因素，通過應(yīng)用依達(dá)拉奉可以有效清除氧自由基，降低再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可延緩急性期缺血半暗帶缺血壞死速度。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者的TNF-α、hs-CRP、IL-1β等炎癥介質(zhì)水平與病情嚴(yán)重程度成正比[10]。氧化應(yīng)激反應(yīng)在急性腦梗死病情發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，梗死腦組織細(xì)胞的氧化和抗氧化功能失衡會(huì)導(dǎo)致氧自由基大量釋放，進(jìn)一步加重腦損傷程度。

綜上所述，超早期腦梗死溶栓治療聯(lián)合依達(dá)拉奉能有效抑制患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)功能受損程度，提高臨床治療效果，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。