BINOL酰胺催化蒽酮與雙烯酮的Michael加成反應

李 淼， 黃克俊， 陳平平， 莫 麗， 陳治明

(貴州師范大學 化學與材料科學學院 貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽 550001)

引 言

Michael加成反應是高效構建C-C鍵的重要方法之一，近年來，各種有機小分子催化劑被合成并應用于Michael加成反應中[1-3]。蒽酮作為親核試劑，常作為Michael加成反應的給體[4-6]。Shen[7]、施敏[8]、Alba[9]等人分別使用雙環胍類化合物、生物堿衍生物、脯氨酸衍生物用于催化蒽酮的Michael加成反應，但是溫度必須控制在-20℃～-40℃，才能取得較高的收率。2011年，Sun課題組[10]合成出雙功能硫脲—叔胺催化劑，催化蒽酮及各種3-甲基-4-硝基-5-烯基-異惡唑化合物，叔胺基團激活親核試劑(蒽酮)，硫脲基團同時能夠通過雙氫鍵活化親電試劑(3-甲基-4-硝基-5-鏈烯基-異惡唑)，合成的化合物具有非常高的產量(高達99%)。2018年，王黎明等[11]合成出脲/硫脲有機催化劑，應用于蒽酮和β-硝基烯烴的Michael加成反應中，得到較高的產率(80%～97%)。

蒽酮及其衍生物具有抑菌和抗腫瘤等生物活性，藥用價值較高，在生化過程中表現出較高的活性[12-14]，例如從真菌中分離的氧雜蒽酮類衍生物，其中1-甲基-2,3,6,8-四羥基氧雜蒽酮，具有較強的抗病毒功效，對RSV、單純皰疹病毒HSV等有良好的抑制作用。在蘆薈膠乳中提取的蒽酮類化合物，具有抗瘧疾的作用[15,16]，因此蒽酮衍生物的合成具有一定的應用價值。本課題組以聯萘酚酸為原料合成4種新型多氫鍵、多活性、易活化底物的BINOL酰胺類催化劑，并將其應用于催化蒽酮與雙烯酮的Michael加成反應中，雙烯酮根據文獻制備[17]。合成了產物7a～7g，并且對催化反應條件進行了優化。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

DRX型400MHz核磁共振儀(Bruker公司，瑞士)；iN10型紅外分析儀(Thermo Fisher公司);Vario EL Ⅲ型元素分析儀(Elementar公司，德國);超高分辨飛行時間質譜儀(Bruker公司，瑞士)；EL104型電子分析天平(瑞徽電子有限公司，上海);RE-52旋轉蒸發儀(北京佳源興業科技公司)；X-6型數字顯示微熔點測定儀(北京泰克儀器有限公司)

Boc-L-吡咯酰胺、Boc-L-脯氨自制[18]、(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇、(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺、THF、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、N,N′-二環己基碳二亞胺(DCC)、N-羥基苯并三唑(HOBt)、二氯甲烷均純化后使用，(R)-(+)-2,2′-二羥基-1,1′-二萘-3,3′-二羧酸自制[19]，所有試劑均為分析純。

1.2 軸手性聯二萘酚酰胺催化劑的合成路線

在50mL三頸燒瓶中依次加入0.43g(3.5mmol)(R)-2,2-二羥基-1,1-二萘-3,3-二羧酸、0.72g(3.5mmol)DCC、0.47g(3.5mmol)(HOBt)、10mL二氯甲烷，通入氮氣冷卻至0℃并不斷攪拌10min，然后稱取0.50g(2.5mmol)Boc-L-脯氨放入中10mL燒瓶中并加入2mL二氯甲烷，緩慢滴加反應瓶中。繼續攪拌自然升溫至室溫，TLC跟蹤檢測，過濾反應液，加入水和乙酸乙酯萃取，通過旋蒸除去有機相溶劑，再經層析柱，V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1的混合溶劑洗脫純化，得到(R)-3,3-二[(S)-N-Boc-吡咯-2-甲胺甲酰基]-1,1-聯二萘酚。

將6mL CH2Cl2/TFA混合液(體積比1:1)，加入到中間產物(R)-3,3-二[(S)-N-Boc-吡咯-2-甲胺甲酰基]-1,1-聯二萘酚中，混合液冷卻至0℃，并不斷攪拌，混合液滴加完畢后，溫度逐漸升至室溫，繼續攪拌TLC檢測原料消失。混合物過濾，加入少量稀氨水和二氯甲烷萃取有機物，收集有機相并旋蒸，再經層析柱[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1]純化得到目標產物(R)-3,3-二[(S)-N-Boc-吡咯-2-甲胺甲酰基]-1,1-聯二萘酚(催化劑1a，圖1路線1)，產率78%。以相同的步驟得到目標產物2a。

在25mL三頸燒瓶中依次加入2.50mmol的(R)-2,2′-二羥基-1,1′-聯二萘-3,3′-二羧酸、2.80mmol的DCC、0.50mmol的HOBt和15mL純化THF，混合液邊攪拌邊冷卻到0℃。然后加入(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇緩慢滴加到反應液中，滴加完成后自然升溫，繼續攪拌至TLC檢測原料消失為止。反應液過濾，收集濾液并旋蒸。最后柱層析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1]對黃色粉末Ⅴ進行提純得到3a(圖1路線2)，產率74%。用相同方法制備催化劑4a。

圖1 催化劑合成路線圖

1a:熔點:315℃，Yield(78%)，1H NMR(400MHz，DMSO)δ:1.75～1.77(m，1H)，1.95～1.98(m，1H)，2.14(d，J=8Hz，1H)，2.50～2.51(m，4H)，3.34(s，3H)，3.54～3.74(m，1H)，6.96(d，J=8Hz，1H)，7.34～7.42(m，2H)，7.96(d，J=8Hz，1H)，8.68(s，1H)，9.65(s，1H);13C NMR(100MHz，DMSO)δ:23.02，27.87，45.21，59.76，115.97，117.20，124.13，124.68，126.23，129.12，129.25，129.58，136.09，154.75;FTIR(cm-1,KBr):1768.12(C=O)，1574.27、760.15(N-H)，1427.36(-CH2-N-C=O)，1435.25(-CH2-)，1219.38(-CH-)，826.46(C-N);HR-MS(ESI)m/z:Cacld for C32H34N4O4:{[M+H]+} 538.636 8，Found 538.637 2;Anal.calcd for C32H34O4N4:C 71.35，H 6.36，N 10.40，found C 71.39，H 6.39，N 10.36。

2a:熔點:295℃，Yield(74%)，1HNMR(400MHz，DMSO)δ:1.01～1.19(m，2H)，1.27～1.33(m，2H)，1.64(dd，J=8Hz，3H)，1.91(d，J=8Hz，1H)，3.41(s，1H)，7.27～7.41(m，3H)，7.91(d，J=8Hz，2H)，8.70～8.85(m，1H);13C NMR(100MHz，DMSO)δ:21.23，25.77，33.79，47.98，110.29，119.50，124.88，127.61，128.35;FTIR(cm-1，KBr):1751.19(C=O)，1674.28、763.25(N-H)，1439.12(-CH2-N-C=O)，1417.10(-CH2-)，1225.29(-CH-)，827.15(C-N);HR-MS(ESI)m/z:Cacld for C32H30N4O6:{[M+H]+}566.603 8，found 566.624 2;Anal.calcd for C32H30O6N4:C 67.83，H 5.34，N 9.89，found C 67.79，H 5.31，N 9.90。

3a[20]:熔點:158～163℃，Yield(74%)，[α]25D-0.02°(CH3OH);1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:11.84(d，J=20Hz，1H)，7.05～8.20(m，14H)，6.16(s，1H)，3.46～4.31(m，2H)，0.88～2.04(m，14H);13C NMR(101MHz，CDCl3)δ:168.64，154.32，137.25，136.28，134.05，134.01，131.22，129.10，129.01，128.95，128.89，128.82，127.86，127.10，126.97，126.16，126.07，125.37，125.24，124.64，123.93，123.28，123.00，117.50，117.40，116.94，60.45，49.19，45.35，33.96，29.73，26.94，25.62，24.95，21.09，20.58，20.38，14.22;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C40H32N2O6:{[M+H]+}637.232 2，found 637.236 0;Anal.calcd for C40H32N2O6:C 75.46，H 5.07，N 4.40，found C 75.42，H 5.04，N 4.39。

4a[20]:熔點:180～182℃,Yield(70%);1H NMR(400MHz，CDCl3):8.13(d，J=16.0Hz，2H)，7.83(d，J=12.0Hz，6H)，7.58～7.45(m，6H)，7.25～7.01(m，6H)，5.41(s，2H)，2.82(d，J=20.0Hz，1H)，1.87(s，1H)，1.63(s，6H)，1.26～1.03(m，6H);13C NMR(100MHz，CDCl3):169.2，140.5，136.1，133.4，132.8，129.0，128.6，128.0，127.6，126.8，126.2，125.9，124.7，49.7，49.2，33.9，25.5，24.9，21.8.IR(KBr)v(cm-1):3416.36，1637.52，1384.26，1112.02，980.49，528.43.HR-MS(ESI)m/z:calcd for C46H36O4N2:{[M+H]+}679.510 7，found 679.511 0;Anal.calcd for C46H36O4N2:C 78.92，H 5.96，N 4.60，found C 78.95，H 5.94，N 4.63。

1.3 聯二萘酚酰胺催化蒽酮與雙烯酮反應

在25mL圓底燒瓶中，依次加入0.05mmol蒽酮，0.05mmol二苯乙烯酮和0.005mmol催化劑2a，加入2mL二氯甲烷溶解，室溫下開始攪拌，TLC檢測，反應10h后旋蒸，經過柱層析純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1]得到目標產物7a,產率為90%。用此類方法得到化合物7b～7g。

7a:白色固體，產率90%，ee82%，m.p.150～154℃(文獻值[21]152.1～154.3℃);1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:8.09～8.07(m，1H)，8.02(d，J=8Hz，1H)，7.54～7.40(m，13H)，6.97(d，J=4Hz，2H)，6.72(d,J=8Hz，1H)，6.22(d，J=8Hz，2H)，4.65(d，J=4Hz，1H)，3.92(m，1H),3.12(dd，J=16Hz，1H)，2.89(dd，J=16Hz，1H).

7b:白色固體，產率98%，ee86%，m.p.146～150℃(文獻值[21]146.1～154.3℃);1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:8.15～8.07(m，2H)，7.67～7.28(m，12H)，6.99(d，J=8Hz，2H)，6.67(d，J=16Hz，1H)，6.26(d，J=8Hz，2H)，4.63(d，J=4Hz，1H)，3.93(d，J=8Hz，1H)，3.06(dd，J=16Hz，1H).

7c:白色固體，產率96%，ee85%，m.p.51～56.5℃(文獻值[21]54.7～56.5℃);1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:8.08(dd，J=8Hz，2H)，7.53～7.28(m，9H)，6.93(d，J=8Hz，2H)，6.63(d，J=16Hz，1H)，6.53(d,J=8Hz，2H)，6.18(d，J=8Hz，2H)，4.65(d，J=4Hz，1H)，3.89～3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.08(dd,J=8Hz，1H)，2.83(dd，J=8Hz，2H).

7d:白色固體，產率93%，ee85%，m.p.139～143℃(文獻值[21]139.1～144.5℃);1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:8.13～8.03(m，2H)，7.63～7.21(m，11H)，6.81(d，J=8Hz，2H)，6.70(d，J=16Hz，1H)，6.18(d，J=8Hz，2H)，4.66(d，J=4Hz，1H)，3.91(d，J=8Hz，1H)，3.13～3.08(m，1H)，2.89～2.83(dd，J=8Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.25(s，3H).

7e:白色固體，產率91%，ee84%，m.p.121～124℃(文獻值[21]125.8～128.5℃);1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:7.96(dd，J=8Hz，2H)，7.61～7.41(m，12H)，7.28(s，1H)，6.95～6.84(m，6H)，6.71(d，J=8Hz，2H)，6.57(d,J=16Hz，2H)，4.80(s，1H)，3.06(s，5H)，2.37(s，3H).

7f:白色固體，產率95%，ee83%，m.p.131～140℃(文獻值[21]138.5～140.5℃);1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:8.28～8.24(m，2H)，7.75～7.71(m，3H)，7.58～7.28(m，8H)，7.03(d，J=16Hz，2H)，6.63(d,J=8Hz，1H)，6.50(d，J=16Hz，1H)，6.32(d，J=8Hz，1H)，4.74(d，J=4Hz，1H)，4.56(d，J=4Hz，1H)，2.68(d,J=8Hz，2H).

7g:白色固體,產率94%，ee80%，m.p.48～51℃(文獻值[21]49.2～51.0℃),1H NMR(400MHz,TMS為內標,CDCl3為溶劑)δ:8.19～8.01(m，2H)，7.84～6.61(m，18H)，6.21(d，J=6.9Hz，1H)，4.74(d，J=3.4Hz，1H)，4.53～4.40(m，1H)，3.88(s，2H)，3.67(s，2H)，2.73(d，J=16.9Hz，1H).

2 結果與討論

2.1 蒽酮與二苯乙烯基酮反應條件的優化

2.1.1 催化劑及其用量對反應的影響 以蒽酮(5)與二苯乙烯基丙酮(6a)反應生成7a為例，研究聯二萘酚酰胺催化劑及其用量對反應的影響。表1中，Entry1～4對催化劑進行篩選，結果表明，生成物7a產率均高于80%，對映選擇性最高達到82%，催化劑都有較好的催化活性。使用催化劑3a和4a時，生成7a產率分別為82%和83%，比1a和2a催化反應的產率低，可能是因為催化劑體積較大，在活化底物時空間位阻較大，因此催化性能低于1a和2a。2a作為催化劑時，催化性能最好，7a產率和對映選擇性達到最高為90%和82%，可能是因為2a中有兩個羰基并且是吸電子基團，使N-H鍵更容易和底物形成氫鍵，從而活化底物，減小了空間位阻對反應產生的影響，增強催化效果。Entry5～7為催化劑用量對7a產率和對映選擇性的影響，2a用量減小到5mmol%時，產率下降到69%(Entry5)。當催化劑用量增加到20mmol%，收率和對映選擇性并沒有明顯提高。結果表明，選用10mmol%的催化劑2a，反應10h，7a產率和對映選擇性達到最高為90%和82%。

2.1.2 蒽酮與二苯乙烯基酮反應條件的優化 以蒽酮(5)與二苯乙烯基丙酮(6a)反應生成7a為例，對反應條件進行優化，結果見表2。催化劑2a在非極性溶劑石油醚中產率和ee值最低，分別為25.6%和45%。當乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑時，反應效果也并不理想(Entry3,5,9)，催化劑2a在極性較大的乙醚、甲醇、乙醇溶劑中，因催化劑與底物溶解性較差，反應得到較低收率和對映選擇性，最高僅為56%和55%(Entry1,6,10)。7a在非質子極性溶劑的產率(Entry2,4,7)較高，可能的原因是催化劑與底物分子間能更好的形成氫鍵作用，促進催化劑對底物的活化。二氯甲烷作為非質子極性溶劑，取得最高的收率和對映選擇性為90%和82%。通過溶劑篩選，確定最佳溶劑為二氯甲烷。25℃時產率最高為90%，當反應溫度升高到35℃時，產率沒有明顯增加，但是對映選擇性降低到70%(Entry11)。反應溫度降低到5℃時，對映選擇性增加到88%，但是反應產率較低僅為57%(Entry13)，延長反應時間，但產率和ee值沒有明顯增加(Entry14,15,16)。因此，蒽酮(5)與二苯乙烯基丙酮(6a)反應最佳條件為25℃，二氯甲烷為溶劑，在10mmol%催化劑2a存在下，反應10h即可獲得較高的產率。

表1 催化劑及其用量對反應的影響a)

注:a)反應物為0.05mmol化合物5,0.05mmol化合物6a;b)柱層析分離產率;c)使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析測定。

表2 反應條件的優化a)

注:a)反應物為0.05mmol化合物5,0.05mmol化合物6a;b)柱層析分離產率;c)使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析測定。

2.1.3 催化反應底物的拓展 結果如表3所示，選用最佳的反應條件，進一步考察催化劑2a對蒽酮與二苯乙烯基丙酮衍生物加成反應的適應性。在二苯乙烯基丙酮衍生物中，苯環上連有吸電子基團氯時，反應得到最高產率和ee值，分別為98%和86%。苯環上連有供電子基團甲基，取得的收率和ee值，分別為93%和85%，空間位阻較大的甲氧基也取得較好的收率和對映選擇性，并且發現取代基的位置對反應的產率影響較小(Entry2,3,6,7)。結果表明，化合物6a～6g與蒽酮反應，可得到較高的產率(90%～98%)和較好的對映選擇性(80%～86%)，具有較好的催化效果。

2.2 催化機理的研究

由表3可知，催化劑在最佳反應條件中，產物7a～7g取得較高的產率(90%～98%)，取得較為理想的催化效果。以催化劑2a為例，研究蒽酮與1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮反應中可能的反應機理，推測催化劑中的-NH與蒽酮的羰基作用活化了對位碳原子，同時活性很高的1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮與催化劑中的氨基和羥基形成氫鍵，電子云密度被降低，容易被活化，可以在1,4位置發生親核加成反應，得到產物。可能的過渡態如圖2所示。

表3 蒽酮與雙烯酮的Michael加成反應a)

注:a)反應物為0.05mmol蒽酮,0.05mmol雙烯酮,催化劑2a用量為10mmol%,溫度25℃,CH2Cl2為溶劑,反應10h;b)柱層析分離產率。c)使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析測定。

3 結 論

本文合成4種聯二萘酚酰胺類有機小分子催化劑，將該催化劑應用于蒽酮與雙烯酮的反應，并對催化劑及其用量、溫度、溶劑和時間進行篩選，確定反應的最優結果。最優條件為室溫下，選用10mmol%2a為催化劑，二氯甲烷為溶劑，反應10h，生成7a～7g的產率高達98%。該催化劑試劑毒性小，環境友好,合成簡單易得，對該類Michael加成反應具有較好的適應性，對蒽酮與烯酮反應的進一步研究提供幫助。

圖2 催化反應機理