酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療重癥手足口病患兒的臨床效果

岳佳 梁雪 劉景偉 樸金花

[摘要] 目的 探討酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療重癥手足口病（HFMD）患兒的臨床效果。 方法 選取2014年11月～2018年11月吉林大學第一醫院收治的重癥HFMD患兒123例，按照隨機數字表法將其分為對照組（n = 61）和研究組（n = 62），對照組患兒給予人免疫球蛋白治療，研究組患兒給予酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療。比較兩組臨床療效、免疫功能、腸道屏障功能，記錄兩組患兒治療期間不良反應情況。 結果 研究組患兒治療5 d后臨床總有效率高于對照組（P < 0.05）。兩組患兒治療5 d后免疫球蛋白（Ig）A、IgG均較治療前升高，且研究組高于對照組（P < 0.05），IgM較治療前降低，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組患兒治療5 d后二胺氧化酶、D-乳酸、內毒素均較治療前降低，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療重癥HFMD患兒效果確切，可有效改善患兒免疫功能、腸道屏障功能，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞] 酪酸梭菌活菌散;人免疫球蛋白;重癥手足口病;臨床觀察

[中圖分類號] R725.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0097-04

Clinical effect of Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin in the treatment of children with severe hand，foot and mouth disease

YUE Jia1? ?LIANG Xue2? ?LIU Jingwei2? ?PIAO Jinhua3

1.Pediatric Clinic， the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130000， China; 2.Children ICU， the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130000， China; 3.Department of Children Cardiovascular， the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin in the treatment of children with severe hand， foot and mouth disease （HFMD）. Methods A total of 123 children with severe HFMD admitted to the First Hospital of Jilin University from November 2014 to November 2018 were selected， they were divided into control group （n = 61） and research group （n = 62） according to the random number table method. Children in the control group were treated with human immunoglobulin， while children in the research group were treated with Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin. The clinical efficacy， immune function and intestinal barrier of the two groups were compared. The adverse reactions of children in the two groups during the treatment were recorded. Results The total effective rate of the study group was higher than the control group after 5 days of treatment （P < 0.05）. Immunoglobulin （Ig） A and IgG in the study group were higher than those in the control group （P < 0.05）， and IgM was lower than that in the control group （P < 0.05）. After 5 days of treatment， diamine oxidase， D-lactic acid and endotoxin in the two groups were lower than before treatment， and those in the study group were lower than the control group （P < 0.05）. There was no statistically difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin is effective in the treatment of severe HFMD children. It can effectively improve the immune function and intestinal barrier function of children， it has certain clinical application value.

[Key words] Clostridium Butyricum Powder; Human immunoglobulin; Severe hand， Foot and mouth disease; Clinical observation

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是一種常見的兒童傳染病，由多種腸道病毒引起，臨床多表現為厭食，口痛，低熱以及足、手、口腔等部位出現小潰瘍或小皰疹[1]。多數患兒可自愈，小部分患兒發展至重癥，引起肺水腫、心肌炎等并發癥，最終導致死亡[2]。目前臨床尚無有關重癥HFMD的特效治療方法，主要給予支持性療法，以減少并發癥的發生。人免疫球蛋白是由健康獻血志愿者血漿混合后提取純化所得的藥用血液制品，具有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的免疫球蛋白（Ig）G抗體，可發揮免疫替代以及免疫調節的雙重治療效果，在治療重癥HFMD中可起到一定的病情阻斷效果，但仍有一部分患兒療效欠佳[3]。酪酸梭菌活菌散可直接作用于腸道，對病毒的復制產生有效的抑制作用[4]。現臨床尚無酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療重癥HFMD的相關報道，本研究通過探討上述聯合治療對重癥HFMD的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇吉林大學第一醫院（以下簡稱“我院”）于2014年11月～2018年11月收治的123例重癥HFMD患兒，本次研究已獲取我院醫學倫理學委員會批準進行。納入標準：①符合《手足口病診療指南（2010年版）》[5]中的相關診斷標準;②出現神經系統受累、呼吸或循環功能障礙確診為重癥HFMD;③年齡1～5歲;④病程<3 d，入院前未接受過其他治療;⑤患兒家屬知情本次研究且已簽署了知情同意書。排除標準：①合并急慢性疾病、精神病病史;②對本次研究用藥存在禁忌證;③合并心肝肺腎等臟器功能不全;④）中途退出研究治療。按照隨機數字表法將患兒分為研究組（n = 62）和對照組（n = 61），兩組患兒一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組患兒入院后均給予常規退熱、補充電解質、調節酸堿平衡、補充維生素、飲食指導、清熱解毒等對癥支持治療，在此基礎上，對照組給予靜脈滴注人免疫球蛋白[鄭州萊士血液制品有限公司，生產批號：20150318，規格：2.5 g（5%，50 mL）/瓶，每瓶含5%人免疫球蛋白2.5 g，裝量為50 mL]治療，400 mg/（kg·d），連續治療5 d。研究組在對照組基礎上聯合酪酸梭菌活菌散（青島東海藥業有限公司，生產批號：20150424，規格：500 mg/袋，含酪酸梭菌活菌數<1.5×107 CFU/g）治療，500 mg/次，3次/d，口服，連續治療5 d。

1.3 觀察指標

①觀察兩組患兒治療5 d后的臨床療效;②于治療前、治療5 d后采集患兒清晨空腹肘靜脈血6 mL，分為兩管，其中一管經2800 r/min離心8 min，離心半徑6 cm，分離血清，采用武漢博士德生物科技有限公司生產的試劑盒，采用酶聯免疫吸附法檢測IgA、IgG、IgM水平（試劑盒生產批號：20140921、20131102、2014 0617）。另一管經3000 r/min離心10 min，離心半徑9 cm，分離血漿，采用分光光度法檢測二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-LA）水平，采用改良基質偶氮顯色法測量內毒素（ET）水平（試劑盒生產批號：20140110、20140423、20130819）。③記錄治療期間患兒不良反應發生情況。

1.4 療效評價標準

參考《手足口病診療指南（2010年版）》[5]制定療效評價標準，分為痊愈、好轉、無效。其中，痊愈：體溫、食欲恢復正常，神經系統受累、小潰瘍或皰疹等臨床癥狀消失;好轉：體溫、食欲恢復好轉，臨床癥狀好轉;無效：臨床癥狀無變化甚至加重。總有效=痊愈+好轉。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療5 d后研究組患兒的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒治療前后免疫功能比較

兩組患兒治療前IgA、IgG、IgM比較差異無統計學意義（P > 0.05）;治療5 d后兩組患兒IgA、IgG均較治療前升高，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）;IgM較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患兒腸道屏障功能比較

兩組患兒治療前DAO、D-LA、ET比較差異無統計學意義（P > 0.05），兩組患兒治療5 d后DAO、D-LA、ET均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患兒不良反應發生情況比較

對照組患兒治療期間發生嘔吐4例、惡心2例、腹瀉3例，不良反應發生率為14.75%;研究組患兒惡心3例、嘔吐3例、腹瀉4例，不良反應發生率為16.13%;兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.045，P = 0.833）。

3 討論

HFMD是以柯薩奇病毒A16型、腸道病毒71型以及致腸細胞病變的人孤兒病毒等引發的一種急性傳染性疾病[6]。由于小兒免疫力較差，加之腸道病毒傳播途徑復雜、迅速，若未能對患兒病情進行及時干預，極易發展至重癥乃至危重期導致死亡[7]。人免疫球蛋白療法是一種被動免疫療法，受者通過接收IgG內含有的大量抗體，進而提高機體免疫功能，以達到抗病毒的效果。然而由于存在個體化差異，且該療法作用時間短，部分患兒療效較為一般[8]。既往研究顯示[9]，機體腸道微生態的動態平衡取決于腸道益生菌與腸道致病菌相互制約、依賴。重癥HFMD患兒由于腸道病毒繁殖，造成腸道菌群失衡，提示增強腸道免疫對于治療重癥HFMD具有積極的臨床意義。酪酸梭菌活菌散屬于新一代微生態制劑，常用于治療因腸道菌群紊亂引起的各類消化道疾病中[10-11]。

本次研究結果中，研究組患兒治療后臨床總有效率高于對照組，提示酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療可進一步提高重癥HFMD患兒治療效果，人免疫球蛋白經輸注后即刻100%進入受者血液循環，其基本藥理作用為迅速提高患兒IgG水平，中和毒素，殺滅病菌、細菌以及其他病原體[12-13]。酪酸梭菌活菌散則直接作用于腸道上，促進腸黏膜大量分泌免疫球蛋白，促進吞噬細胞活性，有效抑制病毒復制，同時還可修復損傷的腸黏膜。此外，酪酸梭菌活菌散還可促進有益菌生長，促進腸道菌群動態平衡的恢復[14-15]。重癥HFMD患兒經腸道病毒感染后，引起機體體液免疫缺陷，而IgA、IgG、IgM是介導機體體液免疫的主要效應因子，是臨床常用的反映機體免疫功能的指標之一[16]。DAO、D-LA、ET是臨床常用于評價腸道屏障功能的指標，正常情況下DAO主要分布于腸腔中，當腸黏膜上皮細胞凋亡后，釋放大量DAO進入腸腔，同時通過腸壁細胞間隙及淋巴回流進入血液，引起血液中DAO水平升高[17]。ET是目前已知的最強烈、最持久的縮血管物質，ET增多，引起缺血、缺氧現象，促使氧自由基增多，加重胃腸道損傷[18]。D-LA是胃腸道固有細菌的代謝產物，其含量可間接判斷腸黏膜通透性變化[19]。本次研究中兩組患兒治療5 d后免疫功能、腸道屏障功能均有所改善，且研究組改善效果更佳，分析其原因，酪酸梭菌活菌散的有效成分酪酸梭菌可特異性分泌大量酪酸，而腸黏膜生長所需能量70%都來源于酪酸，可快速修復因病毒導致腸黏膜損傷，同時還可建立生物保護屏障進而阻止腸道內ET、D-LA、DAO等因子突破屏障入血。此外，酪酸梭菌還可分泌一些促進腸道對營養物質吸收的酶類物質及維生素等，進而改善機體免疫[20-23]。另兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義，可見酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白安全性較好，不會增加不良反應的發生。

綜上所述，酪酸梭菌活菌散聯合人免疫球蛋白治療重癥HFMD患兒，療效確切，可有效改善患兒免疫功能、腸道屏障功能，且不增加不良反應發生率，具有一定的臨床應用價值。

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（收稿日期：2019-03-12? 本文編輯：任? ?念）