有氧運動通過激活APP∕PS1小鼠大腦皮質和海馬組織PI3K∕Akt信號通路抑制神經細胞凋亡

房國梁 趙杰修 張漓 李良 李鵬飛

國家體育總局體育科學研究所（北京100061）

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）又稱老年癡呆癥，是一種多發于老年人，以進行性認知功能障礙和記憶力衰退為主要臨床特征的神經系統退行性疾病[1]。該病最為典型的病理學特征為腦內老年斑（senile plaque，SP）的出現[2]、神經纖維纏結（neurofbrillary tangles，NFTs）的形成[3]以及神經元的大量丟失[4]等。

研究發現磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）∕蛋白激酶B（Protein kinase B，PKB∕Akt）信號通路能夠調控神經細胞凋亡，在AD發生發展過程中具有重要作用[5]。PI3K由催化亞基p110和調節亞基p85 組成。p110 亞基能夠催化4，5 二磷酸肌醇（phosphatidylinositol-3，4-bisphosphate，PIP2）生成3，4，5三磷酸肌醇（phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3）[6]。生成的PIP3 招募磷酸肌醇依賴激酶1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）和Akt 至細胞膜，促使PDK1 磷酸化Akt Thr308 位點[7]，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體2（mammalian target of rapamycin complex 2，mTORC2）磷酸化Akt Ser473 位點[8]，完全激活Akt[9]。活化的Akt 可以磷酸化Bcl-2 相關促凋亡蛋白（Bcl-2 associated death promoter，Bad）Ser112∕136位點[10]、Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）Ser184位點[11]，從而有效阻斷Bad、Bax誘導的細胞凋亡。活化的Akt 還可以阻止含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，Caspase-3）和Caspase-9的活化[12]，促進p53的失活[13]，阻止線粒體細胞色素C（Cytochrome C）的釋放[14]，從而起到抑制神經細胞凋亡的作用。

大量研究表明，長期有規律的體育運動能夠有效延緩AD的發生，但其機制尚不明確。我們在前期的研究中已發現有氧運動能夠提高普通大鼠和肥胖大鼠大腦皮質和海馬組織PI3K∕Akt通路活性[15，16]，并且有氧運動對抑制神經細胞凋亡有積極作用[16]。但是有氧運動是否通過激活PI3K∕Akt 通路調控神經細胞凋亡，目前國內外尚未見報道。因此，本研究利用PI3K∕Akt 特異性抑制劑GNE-317 抑制APP∕PS1 轉基因小鼠腦中PI3K∕Akt信號通路活性，觀察8周有氧運動后小鼠大腦皮質和海馬組織中各細胞凋亡因子的變化情況，以揭示有氧運動抑制神經細胞凋亡的作用機制，為闡明有氧運動延緩AD發生提供理論依據。……