3-酮脂酰輔酶A硫解酶家族的分子特征、調節與藥物靶向治療

魯洪廷，曹玉紅，金振曉，周京軍

作者單位：710032西安，空軍軍醫大學生理與病理生理學教研室［魯洪廷（2016級本科生），周京軍］，西京醫院兒科（曹玉紅），西京醫院心血管外科（金振曉）

3-酮脂酰輔酶A硫解酶（3-ketoacyl CoA thiolase，3-KAT）是一類在脂肪酸β-氧化裂解反應中扮演重要角色的酶，包括線粒體型和過氧化物酶體（peroxisome）型，二者分別由不同基因編碼。在線粒體該酶催化中長鏈及短鏈脂肪酸徹底裂解為乙酰輔酶A；在過氧化物酶體其底物則為極長鏈脂肪酸（≥C22）、長鏈脂肪酸和支鏈脂肪酸，經過有限的β氧化循環，縮短碳鏈，之后產物進入線粒體繼續氧化（圖1）。3-KAT是脂肪酸β-氧化最后一步，其活性的高低直接影響心肌對底物脂肪酸與糖的選擇性及氧的利用效率。另在秀麗隱桿線蟲觀察到，該酶具有抗衰老作用，是去乙酰化酶Sirt2.1抗衰老的關鍵下游分子［1］。3-KAT在機體中的重要性使得有必要多角度闡釋其分子特征。

1 線粒體3-KAT

1.1 分子結構與功能特點 線粒體三功能蛋白（mitochondrial trifunctional protein， MTP）是由 α-和β-亞基形成具有三重功能的多聚體，其中β-單位具有3-KAT的活性，而α-亞單位兼有加水酶和脫氫酶特性。多數學者認為，三功能蛋白是由4個β-亞單位和4個α-亞單位組成的八聚體，完成脂肪酸β-氧化的最后三步，最終將長鏈脂肪酸降解，生成乙酰輔酶A。由于線粒體MTP的化學名稱為羥烷基輔酶A脫氫酶，所以人線粒體3-KAT的編碼基因也稱羥烷基輔酶A脫氫酶β（hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase β， HADHB）。 人類 HADHB基因序列中含16個外顯子。

冷凍電鏡技術結果提示，人類HADHB與線粒體MTP的α-亞單位可組成α2β2四聚體，分子量約為460 kDa，這一結果對八聚體復合物的概念提出了質疑。……