2,3-二甲基吡啶合成研究

陳華平，周林軍，王 佳，耿 宇

（安徽國星生物化學有限公司，安徽省雜環重點實驗室，安徽馬鞍山243100）

2,3-二甲基吡啶是重要的醫藥中間體,主要用于合成蘭索拉唑和雷貝拉唑等用于治療消化性潰瘍的藥物。我國是奧美拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑原料藥的消費大國，但合成拉唑類原料藥的醫藥中間體——烷基吡啶國內產量少，主要依賴進口，使得醫藥產品價格居高不下，制約了我國新型醫藥的開發與創新。

目前，2,3-二甲基吡啶主要源于醛氨法合成吡啶副產，但是由于其為吡啶的衍生物，和吡啶、其他烷基吡啶等擁有相近的化學性質，分離難度較大，尤其高純度的分離，且所得的烷基吡啶不足以滿足市場的需求，純度也達不到醫藥級標準。有文獻報道以吡啶或甲基吡啶為原料烷基化合成2,3-二甲基吡啶，但反應轉化率較低，導致成本較高，不適合工業化生產。近年來，以直鏈化合物環化合成2,3-二甲基吡啶的研究已成為熱點。

本文以丁酮和丙烯腈為原料，先縮合得到腈乙基丁酮，再以氧化鋁負載的鉑系催化劑在固定床反應器中合成2,3-二甲基吡啶，系統地研究了2,3-二甲基吡啶的催化合成工藝。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS1A 型熔點儀；Bruker DMX500Hz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內標);Agilent 1100 型高效液相色譜儀。

丁酮、丙烯腈(上海凌峰化學試劑有限公司)；活性氧化鋁載體(淄博恒環鋁業有限公司)；2,3-二甲基吡啶工業品,純度99.0%(北京華揚致成科技有限公司)；反應試劑均為化學純。

1.2 腈乙基丁酮的合成

在三口燒瓶中加入144 g(2 mol)丁酮和0.5 g 飽和氫氧化鉀的叔丁醇飽和溶液，低于10℃下,邊攪拌邊滴加53 g(1 mol)丙烯腈，滴加完后15℃～25℃攪拌2 h，用適量冰醋酸調pH 至中性，蒸出未反應完的丁酮和丙烯腈，冷卻結晶，過濾除去不溶物，再減壓蒸餾，收集96℃/8 mmHg 餾分，得純度為99.0%的產物61.7g（57.6%）。

1.3 催化劑的制備

稱取PdCl20.16 g、MClx0.32 g（M 為過渡金屬），用去離子水配成溶液，加入裝有γ-Al2O3的燒杯中，首先在40℃下浸漬24 h，然后升高溫度，蒸去水份，110℃干燥至恒重，得到催化劑。

1.4 2,3-二甲基吡啶的合成

將制得催化劑裝入反應器中，再填入石英砂和石英棉，在200℃下通入氫氣對催化劑進行活化。活化完成后，用柱塞泵以1.0 mL/min 流速將腈乙基丁酮直接注入固定床反應器中，200℃預熱后在催化劑存在下，在氫氣氛圍下環化合成2,3-二甲基吡啶。

2 結果與討論

2.1 催化劑活性組分的影響

氧化鋁負載的鈀系催化劑對腈乙基丁酮環合制備2,3-二甲基吡啶具有較好的催化性能，研究發現，加入適當比例的其他過渡金屬元素具有一定的助催化效果，能在一定程度上提高原料轉化率和反應選擇性。以γ-Al2O3為載體，粒徑為0.3 mm，反應溫度為230℃，反應壓力為0.2 MPa，腈乙基丁酮∶氫氣=1∶5 的條件下反應，得到的實驗數據如表1 所示。

表1 不同金屬助催化結果

由表1 可以看出，加入其他過渡金屬作為輔助催化劑后，反應轉化率提高到30%以上，選擇性提高到70%以上。其中，引入Cd 元素后，單程轉化率提高到41.32%，選擇性達到80.98%，總收率33.46%，相比于其他幾種金屬，其助催化性能具有十分明顯的優勢。

2.2 催化劑金屬配比的優化

催化劑中主要活性組分Pd 和Cd 對催化劑酸性中心可以起到調控作用，對原料轉化率和目標產物選擇性影響較大，控制其他因素不變，對兩種主要活性組分的配比進行考查。

表2 不同金屬配比的影響

實驗結果表明，在實驗考查范圍內，隨著Cd 元素的增加，原料轉化率呈持續下降趨勢，而目標產物選擇性呈上升趨勢。兩者配比由4∶1 調整到2∶1 后，選擇性上升5.30%，由2∶1 調整到1∶2 后，選擇性上升0.96%，即隨著Cd 元素的增加，選擇性增長幅度逐漸變小。總收率先升高后下降，在Pd∶Cd=2∶1 時，總收率達到最高值34.04%。

2.3 物料配比的影響

腈乙基丁酮在氫氣氛圍下發生環合反應，繼而脫氫得到2,3-二甲基吡啶，氫氣量過少時，腈基和羰基間縮合反應難以發生；氫氣濃度過大時，會抑制脫氫過程，因此，在確定了催化劑組成后，需要首先對兩種主要原料腈乙基丁酮和氫氣的配比做單因素考查。

表3 物料配比的影響

實驗發現，隨著氫氣比例的增加，反應轉化率先升高后降低，反應選擇性先上升，之后趨于平穩。腈乙基丁酮∶氫氣=1∶3 時，轉化率35.15%，腈乙基丁酮∶氫氣=1∶8 時，選擇性升高到83.46%。在腈乙基丁酮:氫氣=1∶3 時，選擇性為82.83%，轉化率和總收率達到最高值，分別為41.65%和34.50%。因此，在實驗條件下，腈乙基丁酮與氫氣的最佳配比為1∶5。

2.4 反應溫度的影響

為了保證腈乙基丁酮與氫氣的充分接觸，需要控制反應溫度大于150℃，因此在160℃～280℃范圍內考查反應溫度的影響。

表4 反應溫度的影響

腈乙基丁酮轉化率受溫度影響較大，溫度越高轉化率越大，溫度由160℃升高到280℃，轉化率由38.42%上升到55.62%，但選擇性超過240℃后急劇下降，焦油迅速增多，進一步提高溫度后，反應器在幾分鐘內就發生堵塞現象。在反應溫度為220℃時，目標產物選擇性達到峰值，轉化率合適，總收率為37.92%。

2.5 空速的影響

在確定了催化劑組成和反應溫度、物料配比等參數后，需要探究單位時間內通過一定體積催化劑床層的最佳物料通量。為放大實驗和中試設計提供依據，我們對空速進行了考查。

表5 空速的影響

空速發生變化時，轉化率通常會隨空速增加而增加，選擇性則相反。空速較低時，通常體現為物料過度反應，目標產物進一步發生反應導致選擇性下降，空速升高時，單位時間內通過催化劑床層的物料量增加，原料不能充分反應，使得轉化率降低，選擇性升高或不變。在實驗條件下，空速為0.20 h-1時，轉化率為45.12%，選擇性為85.17%，總收率達到最高值38.43%。

表6 催化劑使用壽命的影響

2.6 催化劑使用壽命

在固定床反應器中對催化劑的催化性能做穩定性評價。在如下實驗參數下對催化劑進行1 000 h 連續評價：反應溫度220℃，腈乙基丁酮∶氫氣=1∶5，Pd∶Cd=2∶1。

實驗結果證明，該催化劑在實驗參數下，連續使用1 000 h 以上，催化性能沒有明顯衰退。

3 結論

本文以丁酮和丙烯腈為原料，兩步法合成了2,3-二甲基吡啶。結果表明：在助催化劑Cd 元素的存在下，Pd∶Cd=2∶1 時，氧化鋁負載的鈀系催化劑催化環合反應的效率最高；腈乙基丁酮與氫氣的最佳配比為1∶5，反應溫度為220℃時，目標產物選擇性達到峰值。Cd 元素助催化的鈀系催化劑可連續使用1 000 h 以上，催化性能優良。