Beckmann 重排反應的研究進展

魏建紅

（中國神華包頭煤化工有限責任公司，內蒙古包頭014060）

1886 年Beckmann 首次發現了酮肟在PCl5的作用下可以轉化為取代酰胺，這是歷史上最早的Beckmann重排反應[1]，其反應通式如圖1 所示。

圖1 Beckmann 重排反應通式

其反應機理是在酸催化下，肟首先發生質子化，然后脫去一分子水，同時遷移到與羥基處于反位的基團即缺電子的氮原子上，所形成的碳正離子與水反應得到酰胺。酮肟的Beckmann 重排是生產許多重要化學品或化工原料的基本工藝步驟，例如，環己酮肟的Beckmann 重排是工業生產己內酰胺（CPL）的重要工藝，CPL 是生產尼龍-6 的單體。另外，Beckmann 重排也是生產抗生素、抗瘧藥等藥物中間體的重要工藝步驟。但是，目前90%的CPL 總產量均以濃硫酸或發煙硫酸為催化劑[2]，該工藝路線會產生大量低值副產物硫酸銨。在倡導綠色化學和原子經濟性的時代，國內外化學家們掀起了以簡化工藝、降低或消除副產物硫酸銨、減少腐蝕和環境污染、降低成本和提高經濟效益為目標的新工藝和新技術開發熱潮。

本文擬介紹Beckmann 重排反應在有機及藥物合成中的應用，并對氣相和液相Beckmann 重排反應的研究新進展進行綜述。

1 Beckmann 重排反應在有機及藥物合成中的應用

1.1 生產尼龍-6 單體——己內酰胺

目前，己內酰胺的工業生產方法主要有苯酚法、環己烷氧化法、甲苯法、光亞硝化法等[3]，其中由環己酮肟發生Beckmann 重排生產己內酰胺的工藝（如圖1）占己內酰胺總產量的90%。己內酰胺在水存在下發生縮聚反應，生成線型聚酰胺（尼龍-6）。作為合成纖維的重要材料，尼龍-6 可加工成襯衫、套衫、睡衣、地毯、毛毯等日用品；工業尼龍絲可以用于制作帳篷、汽車輪胎、電纜、漁網、絕緣材料等；尼龍工程塑料用于制作注射成型和擠壓成型的貯器等薄膜類制品。目前，絕大部分己內酰胺都是通過環己酮肟在濃硫酸的催化下發生Beckmann重排得到的。

圖2 尼龍6 單體合成工藝

1.2 合成大環內酯類抗生素

阿奇霉素是紅霉素的半合成中間體半合成衍生物，抗菌譜比紅霉素更寬，除了保留抗革蘭陽性菌活性外，對部分格蘭陰性球菌、桿菌及厭氧菌亦有較好活性，該藥在1988 年上市以來，已成為國際上最重要的抗感染藥物之一[5]，目前仍大量應用。由于紅霉素化學結構與反應特性的限制，阿奇霉素的合成方法極為有限。阿奇霉素的經典合成路線[6]是以紅霉素為原料，經成肟、Beckmann 重排（圖3）、亞胺醚還原及N-甲基化等反應，最終完成阿奇霉素的合成。其中，Beckmann 重排反應是阿奇霉素合成的特征反應。

圖3 阿奇霉素中間體合成的部分反應

除了阿奇霉素，以紅霉素為原料，經過Beckmann 重排反應所得的中間體還有羅紅霉素、地紅霉素、克拉霉素等其他大環內酯類抗菌藥物的中間體。

1.3 合成抗瘧藥甲氟喹鹽酸鹽中間體

甲氟喹可有效殺死各種瘧原蟲無性體，用于預防和治療無并發癥的瘧疾病，是一種高效的抗瘧藥[7]，Beckmann 重排反應在甲氟喹的中間體合成中發揮了重要作用。張魯中等[8]以鄰三氟甲基苯胺、三氟甲基乙酰乙酸乙酯和環戊酮為起始原料，以L.脯氨酸催化的羥醛縮合反應和Beckmann 重排反應為關鍵反應構筑了需要構型的手性中心，經過7 步反應以14.0%的總收率合成了甲氟喹鹽酸鹽，其涉及到Beckmann 重排反應的合成路線如圖4 所示。

圖4 甲氟喹鹽酸鹽中間體合成的部分反應

不同于傳統的Beckmann 重排反應，合成甲氟喹鹽酸鹽過程中，化合物（1）的官能團較多，反應條件不宜過于強烈，一般是將化合物肟在4-二甲基胺基吡啶催化下，與對甲苯磺酰氯和三乙胺反應，在乙酸條件下發生Beckmann 重排得到化合物內酰胺，化合物內酰胺最后通過硼烷二甲硫醚還原酰胺得到單一構型的甲氟喹。

Beckmann 重排反應是合成酰胺及伯胺的重要方法，它在有機及藥物合成中的應用日益廣泛，除了上述所列，它也參與新一代抗高血壓藥貝那普利中間體[9]、甾體內酰胺[10]中間體的合成，均獲得可觀的收率。

2 Beckmann 重排反應方法的研究進展

Beckmann 重排反應主要包括氣相、液相兩大類合成方法，以下介紹近年來應用到該反應中的綠色清潔溫和的催化劑及反應體系。

2.1 氣相Beckmann 重排的研究進展

1941 年，Lazier 首次開始研究在固體酸催化下環己酮肟氣相Beckmann 重排反應，由于其不存在設備腐蝕和有害物質，并成功避免了硫酸銨的產生，具有明顯的環保優勢。目前研究的固體酸催化劑主要有氧化物及多元復合氧化物、分子篩等。

2.1.1 氧化物及多元復合氧化物

在氣相重排催化劑研究的初期，使用單組分氧化物（如SiO2、B2O3和Al2O3等）的催化活性和選擇性都不是很理想。為此，研究人員選擇將B2O3負載于其他氧化物催化劑上，得到的二元復合氧化物催化活性明顯優于前者[11]。隨后，毛東森等[12]將B2O3負載于TiO2-ZrO2上，催化活性和選擇性比負載于單一氧化物上理想很多，而且TiO2-ZrO2比其他二元復合氧化物更適宜于作為環己酮肟氣相Beckmann 重排反應B2O3催化劑的載體。

2002～2005 年，毛東森等[12-13]對B2O3負載于TiO2-ZrO2復合氧化物催化劑進行了大量的研究，他們分別從B2O3含量、B2O3/TiO2-ZrO2的焙燒溫度、反應條件、TiO2-ZrO2組成、溶劑效應方面對B2O3/TiO2-ZrO2催化環己酮肟氣相Beckmann 重排反應進行了全面的探討。研究結果表明，以共沉淀法[12]得到的TiO2-ZrO2為載體所制備的催化劑具有較適宜的孔徑分布和酸性，從而對環己酮肟氣相Beckmann 重排反應制己內酰胺表現出最高的轉化率（97.0%）和選擇性（98.4%）。此外，隨著溶劑[13]（除乙醇外）極性的增大，己內酰胺的收率逐漸提高。當采用極性最強的乙腈為溶劑時，B2O3/TiO2-ZrO2的催化性能最佳，連續反應9 h，環己酮肟的轉化率為100%，己內酰胺的選擇性高達98.6%。原因在于，極性較強的溶劑有利于反應所生成的己內酰胺從催化劑表面快速脫附，抑制己內酰胺進一步發生聚合及分解等副反應，顯著改善B2O3/TiO2-ZrO2催化性能。

2.1.2 分子篩

分子篩的種類很多，如Y 型分子篩、MCM-22 分子篩、β-分子篩、MCM-41 分子篩、TS-1 分子篩、MFI 分子篩等都能催化氣相Beckmann 反應[14]。其中MFI 分子篩中高硅或者純硅分子篩在氣相Beckmann 重排應用中已成為目前研究的熱點。2002 年本住友化學工業公司開發的MFI 型硅分子篩催化劑已用于環己酮肟Beckmann 重排制己內酰胺工業裝置上，環己酮肟的轉化率99.8%，已內酰胺的選擇性可達96.9%[15]。中國石油研制的MFI 結構的硅分子篩RBS-I，其用于氣相Beckmann 重排工藝的研究成果達到國際先進水平。該催化劑運行時間更長，環己酮肟的轉化率在99.5%以上，己內酰胺的平均選擇性達96.5%左右[15]。2008 年，石科院研究開發的以Silicalite-1（MFI 型）為催化劑的固定床氣相Beckmann 重排技術進入工業化階段[16]。史雪芳等[15]報道了一種具有MFI 結構的高硅亞微米級分子篩MFI，該分子篩制備工藝簡便、成本低、環境友好。H—ZSM-5 原粉催化Beckmann 重排反應的轉化率和己內酰胺選擇性均很高，但穩定性差。而經過表面純二氧化硅處理后的MSI 催化劑，環己酮肟的轉化率≥99.5%，己內酰胺的選擇性達到95%，催化性能與石科院研制的RBS-1 催化劑相近，催化劑在實驗室的運行時間超過600 h，使其具備了工業化應用的價值。

2.2 液相Beckmann 重排的研究進展

與氣相重排相比，液相重排反應條件更溫和，對設備要求低，有利于裝置整改。在液相Beckmann 重排的研究初期，將醛肟或酮肟為原料以液體形式在硫酸、氯磺酸、多聚磷酸等酸性催化劑[17]催化下發生重排，生成相應的取代酰胺。這些催化劑可以使原料具有非常好的轉化率和選擇性，其中采用濃硫酸或發煙硫酸為催化劑可使己內酰胺的選擇性達99%以上。但是，由于其強酸性、強氧化性、強腐蝕性、毒性等因素，會使得操作過程復雜，不易控制，腐蝕設備，而且大量的副產物硫酸銨會造成嚴重的環境污染。近年來，國內外化學工作者們通過不懈努力，發現了許多新的有效的催化體系，使醛肟和酮肟的液相Beckmann 重排反應取得很大的進展。

2.2.1 磺酸樹脂催化法

2008 年，You 等[18]報道以D-72 固體磺酸樹脂做為催化劑，實現了由環己酮肟液相Beckmann 重排制備己內酰胺的反應。研究結果顯示，環己酮肟在常壓下，130 ℃,催化劑用量為0.5 g 的條件下在以二甲亞砜中回流6 h，環己酮肟的轉化率高達100%，己內酰胺的選擇性達97.9%，主要副產物為環己酮，催化劑只能重復使用3 次，3 次后轉化率開始下降，然而可以通過硫酸浸泡后恢復其初始活性。不足之處是樹脂會因為高溫破損，高溫會導致催化劑孔道塌陷、表面結焦、羰化效果變差而降低催化活性[19]?？偟膩碚f，D-72 磺酸樹脂是可再生的，為研究其他樹脂做催化劑提供了思路。

2011 年，劉賢響等[20]用Amberlyst 70 磺酸樹脂，在最佳條件下催化環己酮肟的Beckmann 重排，環己酮肟的轉化率為99.4%，己內酰胺的選擇性為90.2%。雖然催化劑可以重復使用5 次，但相應的轉化率和選擇性都在逐次降低，可見該催化劑穩定性不佳，連續反應能力不強。導致催化劑失活的主要原因是催化劑表面活性基團流失，經再生可恢復較好的催化活性。

2016 年，周云等[21]借鑒前人經驗以Amberlyst 36 磺酸樹脂為綠色催化劑，二甲亞砜（SDOS）為溶劑，在適宜條件下實現了環己酮肟轉化率93.93%，己內酰胺選擇性為87.54%。將催化劑經過再生處理可重復使用2 次。

以上三人利用不同的磺酸樹脂催化環己酮肟的Beckmann 重排反應，證明了磺酸樹脂類的催化活性非常高效。此外，該類催化劑分離操作方便，工藝流程簡單，對環境污染小，符合綠色、環保的創新理念。催化劑失活的機理及再生利用工藝改進應該成為化學研究者共同奮斗的方向。

2.2.2 離子液體催化液相重排的反應

離子液體是在室溫下為液態，具有離子特性的新型溶劑,具有超低蒸氣壓,也稱為綠色溶劑。通過選擇合適的陽離子、陰離子和配體,可以調變離子液體的化學、物理性能[22]。離子液體為一種環境友好的反應介質，吸引了眾多化學工作者將其引入Beckmann 重排反應的研究中，成效顯著。

王洪林等[23]將1-甲基-3-丙基咪唑離子通過C-Si鍵固載在MCM-48 上整體作為PCl5的載體，以甲苯作溶劑，催化重排反應；優化后，反應最高轉化率為97.0%，選擇性為94.6%；重復使用時，最高轉化率為98.0%，選擇性為92.1%。但離子液體的穩定性較差，有時使用一次就已經變黑，能否多次使用有待繼續研究。

2013 年，Shin 等[24]報道了一種多功能Pd/Sc（OTf）3/離子液體催化劑，在一鍋中應用“兩步法”將苯酚單體轉化為ε-己內酰胺。第一步，Pd 和Sc（OTf）3聯合催化苯酚轉化為環己酮，苯酚的轉化率大于99.9%，環己酮的選擇性也大于99.9%；第二步，Sc（OTf）3和另一種離子液體[bmim][PF6]聯合催化上一步所得的環己酮到環己酮肟，經Beckmann 重排反應得到ε-己內酰胺。

此外，周云等[21]將離子化液體負載在氧化石墨上得到負載離子液體催化劑，催化環己酮肟的Beckmann 重排反應，實驗結果表明，環己酮肟的轉化率可達89.46%，己內酰胺的選擇性可高達96.35%，該效果明顯優于單獨使用離子液體。

2.2.3 有機酸催化液相Beckmann 重排反應

Pi 等[25]選擇用磺酰氯類（TsCl）催化苯乙酮肟的Beckmann 反應，催化苯乙酮肟轉化為乙酰苯胺，如圖5所示。實驗研究了不同類型的TsCl、TsCl 催化劑的用量、不同溶劑對乙酰苯胺選擇性的影響，不同種類的苯甲酰氯化合物的催化活性不同，對甲苯磺酰氯最佳。乙腈是催化反應的最佳溶劑，催化劑用量為10 mol%時，苯乙酮肟幾乎可以完全轉化為乙酰苯胺，即使催化劑用量減半，乙酰苯胺的產率也高達95%。同時，研究發現將ZnCl2作為助劑能促進反應進程。張風雷等[26]也再次印證了以乙腈作溶劑，用對甲苯磺酰氯（TsCl）為催化環己酮肟液相Beckmann 重排制備ε-己內酰胺可以得到很好的產品收率。但是此類催化劑的缺點就是發揮催化作用后變成了甲苯磺酸，不能再次利用。

圖5 TsCl 催化苯乙酮肟的Beckmann 重排反應

Furuya 等[26]首次提出三聚氯氰是眾多氯代芳烴中催化系列芳酮肟或脂肪酮肟的Beckmann 重排活性最強的催化劑。酮肟原料和復合催化劑（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪（9a）加ZnCl2）在乙腈或硝基甲烷中回流不到2 h后近乎完全轉化為相應酰胺，合成路線如圖6 所示。

圖6 三聚氯氰催化環十二酮肟的Beckmann 重排反應

賈金鋒等[27]在前者基礎上具體探討了三聚氯氰催化環己酮肟液相Beckmann 重排反應，得到的環己酮肟轉化率為98.4%，己內酰胺選擇性為97.2%。該反應只有極少量的環己酮肟水解變成環己酮，說明三聚氯氰非常適合催化此類Beckmann 重排反應，這可能與鹵素具有較強的吸電性有關。三聚氯氰催化Beckmann 重排反應溫和，溫度要求低，用時較短，而且三聚氯氰廉價易得，溶劑可回收利用，催化工藝無副產低值硫酸銨，具有很好的應用前景。

2.2.4 新型Lewis 酸催化下的Beckmann 重排反應

孫超等[28]報道了利用廉價易得的氟硼酸鋅水合物，在無酸性添加劑及催化劑配體下，實現酮肟衍生物的綠色貝克曼重排反應，反應條件溫和，底物普適性廣，官能團兼容性良好，酰胺收率最高可達96%。

姚武冰[29]報道利用廉價易得的氟硼酸鈷水合物，在溫和、無添加劑的空氣條件下，高效催化酮肟衍生物的貝克曼重排反應，底物的普適性和官能團的兼容性均較理想，產物收率最高達97%?；谠摳呋钚缘姆鹚徕捤衔?，實現了10 g 級二苯甲酮肟的貝克曼重排反應，收率為71%。同時，也實現了鈷催化酮類衍生物和鹽酸羥胺的一步法貝克曼重排反應，產物最高收率為94%。

3 總結與展望

早期研究的Beckmann 重排反應主要是酮肟或醛肟在各種簡單的酸的催化下重排，如今出現了負載型氧化物、分子篩、離子液體、各類樹脂、有機酸等具有高轉化率、高選擇性的新型催化劑。雖然催化Beckmann 重排的催化劑很多，但效果非常理想的并不多見，因為各類催化劑均存在各自的致命缺點。目前的大部分研究工作仍停留在理論研究層面，想要推廣到實際應用仍需不斷探索用于Beckmann 重排反應的新催化劑和新工藝。Beckmann 重排反應在化工生產中擔任著無法替代的角色，因此繼續開展該反應的研究仍然具有重要的理論價值。不難預料，Beckmann 重排反應的潛在價值將會在未來被充分挖掘，相信它將在更多的應用中大放異彩。