妊娠10～13周母血PAPP-A及胎盤(pán)體積對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的預(yù)測(cè)價(jià)值

何敏敏 唐雅兵

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growthrestriction,FGR)是指胎兒應(yīng)有的生長(zhǎng)潛力受損，主要表現(xiàn)為出生體重低于同胎齡應(yīng)有體重的第10 百分位數(shù)以下或者低于其平均出生體重兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，是圍產(chǎn)兒患病率和病死率的主要原因，占圍產(chǎn)兒死亡率的30%，F(xiàn)GR新生兒死亡率為正常體重兒的4～6倍[1]。FGR不僅是胎兒宮內(nèi)缺氧死亡的主要原因，還與成人高血壓、心血管疾病、II型糖尿病及代謝性疾病等有關(guān)。此病在妊娠晚期治療效果欠佳，如能早期識(shí)別，及時(shí)干預(yù)、處理，對(duì)改善預(yù)后非常重要。但目前缺乏對(duì)FGR的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)及有效的預(yù)防性干預(yù)措施。隨著中國(guó)早孕期唐氏篩查的普及，能否盡早利用唐氏篩查標(biāo)記物對(duì)FGR進(jìn)行預(yù)測(cè)，以便為臨床早期干預(yù)提供依據(jù)。另外，目前臨床超聲胎兒發(fā)育指標(biāo)一般僅報(bào)告具體數(shù)值，如結(jié)合早孕期唐氏篩查及孕早期超聲參數(shù)預(yù)測(cè)FGR，這些能否提高臨床診斷能力，也存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)檢測(cè)湖南省婦幼保健院988例孕婦妊娠10+0～13+6周血清中唐氏篩查標(biāo)記物PAPP-A水平及超聲下胎盤(pán)體積，以探討其早期預(yù)測(cè)FGR的價(jià)值。

資料與方法

1. 資料來(lái)源：選擇2017年1月—2018年6月在湖南省婦幼保健院產(chǎn)科行常規(guī)產(chǎn)前檢查并分娩的孕婦，根據(jù)新生兒出生體重分為胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)組(193例)及對(duì)照組(795例)，F(xiàn)GR的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照謝幸和孔北華主編的第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》中FGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)包括單胎、孕前3個(gè)月內(nèi)孕婦無(wú)服藥史及射線接觸史、既往無(wú)不良孕產(chǎn)史、無(wú)高血壓、糖尿病、腎病等妊娠并發(fā)癥及合并癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括多胎妊娠、藥物依賴、胎盤(pán)早剝、子癇前期等。

2. 方法：所有孕婦于妊娠10+0～13+6周空腹抽取肘靜脈血5 ml，行早期唐氏篩查，采用化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)水平，由于孕婦血清PAPP-A濃度在各孕周呈偏態(tài)分布，所以平均數(shù)用中位數(shù)(Median)表示，并計(jì)算PAPP-A中位數(shù)倍數(shù)(Multiples of the median,MoM)，將正常參考值范圍定為0.5～2.5 MoM。

采取Voluson 730 Expert超聲診斷儀(GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA)，由具有5年以上產(chǎn)科超聲診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師負(fù)責(zé)入選胎兒的超聲檢查。超聲檢查方法包括(1)胎兒檢查方法。采用經(jīng)腹壁二維超聲探頭測(cè)量胎兒頭臀長(zhǎng)度，心率和頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency ,NT)厚度，觀察胎兒腦中線及脈絡(luò)叢、胃泡、膀胱、臍帶入口、四肢等主要結(jié)構(gòu)，以除外嚴(yán)重胎兒畸形。(2)胎盤(pán)檢查方法。胎兒基礎(chǔ)測(cè)量后用三維超聲觀察胎盤(pán)結(jié)果，調(diào)整探頭顯示胎盤(pán)最大直徑并固定探頭，將三維容積感興趣區(qū)覆蓋整個(gè)胎盤(pán)，整個(gè)掃描過(guò)程約10～15 s，儲(chǔ)存圖像于硬盤(pán)后期分析。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。并繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)并進(jìn)行聯(lián)合指標(biāo)的FGR的預(yù)測(cè)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組孕婦及新生兒一般資料的比較：兩組孕婦的年齡、體重及身高比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而分娩天數(shù)及新生兒體重、5 min Apgar評(píng)分、臍動(dòng)脈pH比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.兩組孕婦血清學(xué)指標(biāo)及超聲各參數(shù)比較：胎兒生長(zhǎng)受限組妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)MoM值及胎盤(pán)體積均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的胎兒頸項(xiàng)透明層厚度、胎盤(pán)血管化血流指數(shù)、胎盤(pán)血流指數(shù)、胎盤(pán)血管指數(shù)、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3. PAPP-A MoM、胎盤(pán)體積及兩者聯(lián)合的ROC曲線：以PAPP-A MoM、胎盤(pán)體積及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)因子作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，PAPP-AMoM、胎盤(pán)體積及兩者聯(lián)合的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.818、0.799、0.868，敏感度分別為69%、86%和88%，特異度分別為12%、31%和30%。見(jiàn)圖1。

討論

FGR是產(chǎn)科常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是圍產(chǎn)期死亡及發(fā)病的主要原因，影響新生兒近期預(yù)后及遠(yuǎn)期健康。FGR妊娠晚期治療效果欠佳，如能及早地預(yù)測(cè)其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，有助于盡早及時(shí)地治療，降低并發(fā)癥的發(fā)生。因此，尋找預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)受限的臨床指標(biāo)很有必要。目前尚無(wú)關(guān)于妊娠早期預(yù)測(cè)FGR的良好指標(biāo)，本研究的主要目的是分析早孕期超聲各參數(shù)及血清中唐氏篩查標(biāo)記物PAPP-A與FGR之間的關(guān)系，了解這些參數(shù)是否可用于預(yù)測(cè)FGR。

1. 胎盤(pán)體積與FGR的關(guān)系：在過(guò)去的十年，在進(jìn)行早期唐氏篩查時(shí)，通過(guò)彩超測(cè)量胎兒頸項(xiàng)透明層厚度(NT)成為主流，近些年來(lái)，已有一些產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)用超聲測(cè)量NT的同時(shí)，測(cè)量胎盤(pán)體積來(lái)評(píng)估胎兒宮內(nèi)發(fā)育。研究顯示，孕前糖尿病的女性早孕期胎盤(pán)體積偏小，在妊娠合并子癇前期的孕婦中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的胎盤(pán)改變[3]。但評(píng)估FGR早孕期胎盤(pán)體積的研究相對(duì)較少，有研究認(rèn)為早孕期胎盤(pán)體積與FGR的發(fā)生無(wú)關(guān)[4-5]。González-González等[6]研究指出胎盤(pán)體積是FGR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Schwartz等[7]通過(guò)超聲獲得了FGR早孕期胎盤(pán)的所有形態(tài)學(xué)參數(shù)，包括胎盤(pán)體積，得出了與González-González等[6]一致的結(jié)論。本研究顯示，F(xiàn)GR組胎盤(pán)體積明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FGR患者胎盤(pán)體積偏小被認(rèn)為是胎盤(pán)發(fā)育障礙的宏觀體現(xiàn),胎盤(pán)的運(yùn)轉(zhuǎn)能力和胎盤(pán)的大小呈正比，胎盤(pán)體積減少，胎盤(pán)交換表面積及擴(kuò)散能力降低限制氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致FGR。這可能與FGR患者胎盤(pán)組織中Bax、XIAP、GCMa、Syncytin、bcl-2、Caspase-3蛋白及母血和臍血血清中PLGF和Activin A等多種凋亡及免疫相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)，使其凋亡增加，細(xì)胞分化減少，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損和胎盤(pán)發(fā)育不良有關(guān)[8]。

表1 FGR組與對(duì)照組一般資料比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 FGR組及對(duì)照組血清學(xué)指標(biāo)及超聲各參數(shù)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)FGR的ROC曲線

2.PAPP-A 與FGR的關(guān)系:PAPP-A是一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，主要由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞合成并分泌進(jìn)入血循環(huán)，且隨著孕周逐漸增多，在早孕階段，母血中即可監(jiān)測(cè)到。當(dāng)其他妊娠相關(guān)蛋白水平開(kāi)始下降時(shí)，母血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一種在母血中濃度最高、羊水中次之、胎血中不含有的妊娠蛋白。目前，PAPP-A在臨床上主要用于21-三體、18-三體的篩查。研究指出，妊娠早期唐氏篩查血清學(xué)標(biāo)記物PAPP-A可有效預(yù)測(cè)FGR，F(xiàn)GR組PAPP-A MoM值低于對(duì)照組[9-10]。本研究得出類(lèi)似結(jié)論。妊娠早期低PAPP-A值與出生體重的病理學(xué)變化密切相關(guān)。這可能是胎兒生長(zhǎng)受限時(shí)胎盤(pán)發(fā)育不良，影響PAPP-A的產(chǎn)生和分泌，使其對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)的正向調(diào)節(jié)作用減弱，IGFs活性降低；PAPP-A低值反過(guò)來(lái)又可影響胎盤(pán)及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[11]。檢測(cè)孕婦血清中PAPP-A的水平可直接了解胎盤(pán)功能，間接反映胎兒宮內(nèi)發(fā)育的情況。測(cè)定母血清PAPP-A的水平可作為判定胎盤(pán)功能及估計(jì)胎兒發(fā)育的一項(xiàng)輔助指標(biāo)。

3.胎盤(pán)體積、PAPP-A預(yù)測(cè)FGR：研究指出，F(xiàn)GR的篩查單獨(dú)使用孕產(chǎn)婦特征、胎兒宮內(nèi)參數(shù)和血清生化指標(biāo)是非常不可靠的，強(qiáng)調(diào)了各參數(shù)結(jié)合的重要性[10]。Collins等[12]指出在早孕期間胎盤(pán)體積測(cè)量可以預(yù)測(cè)胎兒生長(zhǎng)受限，其相關(guān)性可以達(dá)到52.5%。其聯(lián)合孕婦血清PAPP-A水平可以預(yù)測(cè)30%的FGR[13]。本研究胎盤(pán)體積在預(yù)測(cè)FGR的AUC值為0.818，其敏感度為69%，特異性為12%。檢測(cè)PAPP-A時(shí)參考了早孕期唐氏篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程，先將血清標(biāo)記物濃度轉(zhuǎn)換為MoM，消除PAPP-A隨著孕周變化的影響。PAPP-A在預(yù)測(cè)FGR的AUC值為0.799，靈敏度為86%，特異度31%。將胎盤(pán)體積及PAPP-A兩因子聯(lián)合預(yù)測(cè)FGR，其AUC值0.868，靈敏度可提升至88%，特異度30%。與單獨(dú)使用胎盤(pán)體積或PAPP-A作為預(yù)測(cè)因子相比，PAPP-A及胎盤(pán)體積聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)的預(yù)測(cè)。但由于本研究為單中心研究，病例較少，可能會(huì)對(duì)預(yù)測(cè)價(jià)值產(chǎn)生影響，基于本研究初步結(jié)果，后期考慮需要進(jìn)行多中心大樣本的研究，同時(shí)還需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化前瞻性和縱貫研究，以期尋找更有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子。