氧化鋅洗劑處方及配制工藝改進(jìn)后的穩(wěn)定性考察

方水涼 邱杏桃 謝笑笑

氧化鋅洗劑是《福建省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程》收載的品種，為混懸型洗劑，用于治療無滲出液的急性、亞急性皮炎、濕疹等[1-2]。處方及配制工藝改進(jìn)前的氧化鋅洗劑，在配制過程中產(chǎn)生大量的氣泡并且難以消退，影響分裝裝量的判定；顆粒分散不均勻，容易沉降結(jié)塊，質(zhì)地不細(xì)膩，涂展較困難，具有異物感和刺痛感，影響臨床療效。處方設(shè)計(jì)及配制工藝直接影響混懸型洗劑的物理穩(wěn)定性，筆者通過對(duì)氧化鋅洗劑的處方及配制工藝進(jìn)行了改進(jìn)前后的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，目的是為了提高氧化鋅洗劑的穩(wěn)定性、制劑效率以及患者的用藥依從性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 儀器

配液罐-1（型號(hào)PYG-300，長(zhǎng)春中興藥械設(shè)備有限公司），配液罐-2（型號(hào)BXG，溫州標(biāo)新機(jī)械有限公司），膠體磨（型號(hào)JM-W120-2，溫州七星乳品設(shè)備廠），光學(xué)顯微鏡（型號(hào)XSP-9CA，上海光學(xué)儀器廠），電子秤（型號(hào)BCS-S-SX，廈門佰倫斯科技有限公司）。

1.2 試藥

氧化鋅（批號(hào)20180601，上海京華化工有限公司），滑石粉（批號(hào)20180206，廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司），硫磺（批號(hào)20181002，福建三明天泰制藥有限公司），液化酚（批號(hào)20190212-A，某三甲醫(yī)院院內(nèi)制劑），甘油（批號(hào)20181119，南昌白云藥業(yè)有限公司），聚山梨酯-80（批號(hào)20180901，南京威爾化工有限公司），純化水（批號(hào)20190212-B，某三甲醫(yī)院院內(nèi)制劑）。

1.3 改進(jìn)前（2009年1月1日—2018年12月31日）制備方法

處方：氧化鋅700 g；滑石粉1 500 g；硫磺500 g；液化酚100 mL；甘油1 000 mL；純化水加至10 000 mL。依據(jù)《福建省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程》。工藝：檢查原輔料符合規(guī)定后，取約5 000 mL的純化水置于PYG-300配液罐-1內(nèi)，加入約500 mL甘油，開啟攪拌開關(guān)，攪拌轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/min，攪拌10 min。將氧化鋅、滑石粉、硫磺加入上述液體中，調(diào)整攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/min，攪拌10 min，攪成均勻糊狀。取液化酚、剩余甘油置于規(guī)格為10 000 mL的不銹鋼配液桶中，攪勻，成細(xì)流加入上述液體中，邊加邊攪，攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/min，攪拌10 min，關(guān)閉攪拌開關(guān)。待液面平穩(wěn)后，添加純化水至全量。開啟攪拌開關(guān)，攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/min，攪拌20 min，攪勻，關(guān)閉攪拌開關(guān)，即得。

1.4 改進(jìn)后（2019年1月1日—3月31日)制備方法

處方：聚山梨酯-80 20 mL + 改進(jìn)前處方。依據(jù)《福建省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)程》第四批發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)。 工藝：在改進(jìn)前的配制工藝中“ 加入約500 mL甘油 ”后，加入20 mL聚山梨酯-80，接著按照改進(jìn)前的配制工藝項(xiàng)下制備氧化鋅洗劑，將制得的藥液通過 JM-W120-2膠體磨，吸入管的流速為3 m/s，膠體磨磨齒間隙為20 μm，最高轉(zhuǎn)速為3 000轉(zhuǎn)/min，恒速運(yùn)轉(zhuǎn)，藥液經(jīng)過膠體磨磨細(xì)泵抽轉(zhuǎn)移至 BXG 配液罐-2內(nèi)，開啟攪拌開關(guān)，攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/min，攪拌20 min，攪勻，關(guān)閉攪拌開關(guān)，即得。

1.5 鑒別實(shí)驗(yàn)

取本品約1 g，加稀鹽酸10 mL，加熱并攪拌使氧化鋅溶解，放冷，濾過，濾液加亞鐵氰化鉀試液，生成白色沉淀。

1.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取處方及配制工藝改進(jìn)前后的氧化鋅洗劑各三批，批號(hào)分別為：190212-1、190212-2、190212-3，每個(gè)批次的氧化鋅洗劑隨機(jī)抽取 10 瓶試樣并做標(biāo)識(shí)。

1.6.1 性狀觀察 將試樣搖勻，觀察其外觀性狀。詳見表1。

1.6.2 微粒大小的測(cè)定 將試樣搖勻，采用光學(xué)顯微鏡目測(cè)法測(cè)定微粒大小，描述不溶性微粒的大小使用平均粒徑。詳見表2。

1.6.3 沉降容積比的測(cè)定 將試樣搖勻，測(cè)定沉降容積比。詳見表3和圖1。

1.6.4 重新分散實(shí)驗(yàn) 將試樣搖勻，測(cè)定重新分散能力。詳見表4。

1.6.5 含量測(cè)定 將試樣搖勻，依據(jù)絡(luò)合滴定法測(cè)定氧化鋅含量。氧化鋅洗劑含鋅化物以氧化鋅（ZnO）計(jì)，氧化鋅含量應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%。詳見表5。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過t值來檢驗(yàn)計(jì)量資料（），P＜0.05為差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性狀觀察

表1說明處方及配制工藝改進(jìn)后的氧化鋅洗劑的氣泡較改進(jìn)前的細(xì)膩并且大幅減少，久置后分層不明顯，混懸較好。

2.2 微粒大小

表2說明處方及配制工藝改進(jìn)后的氧化鋅洗劑的微粒較改進(jìn)前的細(xì)小均勻，兩者微粒的平均粒徑差異顯著（P＜0.05）。

2.3 沉降容積比

表3通過對(duì)比靜置24 h改進(jìn)前后的氧化鋅洗劑的F平均值，發(fā)現(xiàn)兩者F平均值的數(shù)據(jù)差異顯著（P＜0.05），即處方及配制工藝改進(jìn)后的氧化鋅洗劑的F平均值較改進(jìn)前的大。F平均值越大，表示沉降物的高度越接近混懸劑的原始高度，氧化鋅洗劑越穩(wěn)定。圖1說明處方及配制工藝改進(jìn)后的氧化鋅洗劑的沉降曲線較改進(jìn)前的平穩(wěn)且緩慢下降，區(qū)分明顯，說明改進(jìn)后的氧化鋅洗劑的處方設(shè)計(jì)較改進(jìn)前的優(yōu)良。

2.4 重新分散能力

表4說明處方及配制工藝改進(jìn)后的氧化鋅洗劑的翻轉(zhuǎn)次數(shù)較改進(jìn)前的少，氧化鋅洗劑更容易重新分散。

2.5 含量測(cè)定

表5說明處方及配制工藝改進(jìn)后氧化鋅洗劑中氧化鋅的含量高于改進(jìn)前，經(jīng)t檢驗(yàn)，得出三個(gè)批次氧化鋅洗劑試樣的t值分別為4.210、2.830、2.592，改進(jìn)前后氧化鋅含量有著顯著差異（P＜0.05）。

表1 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑性狀的觀察

表2 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑微粒粒徑對(duì)比（ ，μm）

表2 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑微粒粒徑對(duì)比（ ，μm）

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表3 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑靜置24 h F 平均值對(duì)比（ ）

表3 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑靜置24 h F 平均值對(duì)比（ ）

項(xiàng)目 微粒數(shù) 改進(jìn)前（n=10） 改進(jìn)后（n=10） t 值 P 值批號(hào)190212-1 20 0.541±0.049 0.650±0.048 5.038 0.001批號(hào)190212-2 20 0.537±0.043 0.645±0.043 5.590 0.014批號(hào)190212-3 20 0.539±0.032 0.657±0.041 7.204 0.009

表4 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑重新分散能力的測(cè)定

表5 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑中氧化鋅含量對(duì)比（ ，%）

表5 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑中氧化鋅含量對(duì)比（ ，%）

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圖1 處方及配制工藝改進(jìn)前后氧化鋅洗劑的沉降曲線

3 討論

3.1 改進(jìn)原理

硫磺為疏水性藥物，粉末表面常附著空氣形成一層穩(wěn)定的氣膜，與水振搖時(shí)不易潤(rùn)濕，因而漂浮或下沉于制品中。聚山梨酯-80為表面活性劑可降低固-液兩相間的界面張力[3]和表面自由能，破壞固體微粒表面的氣膜，使水分易于滲入，改善藥物粒子表面的潤(rùn)濕性，有利于藥物的分散。藥物粒徑越小，溶出效果越好，藥物的生物利用度在一定程度上得到提升[4]。分散法是指將粗粉粉碎直至符合混懸微粒要求的分散度的制備方法，運(yùn)用膠體磨粉碎技術(shù)，通過膠體磨超微粉碎設(shè)備實(shí)現(xiàn)[5]。在氧化鋅洗劑的處方中加入聚山梨酯-80及在配制工藝中引入膠體磨分散法可提高氧化鋅洗劑的穩(wěn)定性和臨床療效。

3.2 制劑成份

親水性藥物氧化鋅、滑石粉能被水潤(rùn)濕且不溶于水。氧化鋅為白色至極微黃白色的無砂性細(xì)微粉末[6]，能吸水，難以分散均勻。滑石粉主要成份為硅酸鎂，局部使用具有吸附、潤(rùn)滑和保護(hù)作用[7]。疏水性藥物硫磺，表面張力大，攪拌時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量氣泡。甘油為增稠劑起助懸作用，因其吸水性強(qiáng)具有潤(rùn)膚作用。液化酚具有抑菌、殺菌和止癢作用。聚山梨酯-80不僅提供空間立體位阻，而且維持體系的穩(wěn)定存在[8]，是典型的非離子型表面活性劑，可降低難溶性固體氧化鋅、滑石粉與水之間的界面張力和表面自由能，使氧化鋅、滑石粉被水潤(rùn)濕得到極大的改善。

3.3 注意事項(xiàng)

氧化鋅洗劑如果藥物顆粒過大，將影響臨床療效；如果藥物顆粒太細(xì)，將出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象[9]。當(dāng)藥物粒徑低于臨界點(diǎn)后，粒徑越小，藥物越不穩(wěn)定。制備大量混懸劑，使用膠體磨、乳勻機(jī)等機(jī)械[10]，方便快捷。苯酚的作用與其體積分?jǐn)?shù)密切相關(guān)，苯酚用于體表，體積分?jǐn)?shù)不宜超過2%[11]，局部應(yīng)用濃度過高可引起組織損傷甚至壞死。因此，在制劑配制過程中應(yīng)高度重視苯酚投料的準(zhǔn)確性。

3.4 膠體磨

3.4.1 縮小藥物粒徑和提高制劑穩(wěn)定性 縮小藥物粒徑并控制在微米級(jí)以下，可提高藥物在分散介質(zhì)中的分散性和穩(wěn)定性。膠體磨分散法中物料受到膠體磨的高頻振動(dòng)、高速旋渦、摩擦力、剪切力等物理作用，均勻顆粒粒度，減小顆粒半徑，降低沉降速率，達(dá)到物料乳化、分散、粉碎和均質(zhì)的效果[12]。制劑經(jīng)過膠體磨作用，藥物的粒子半徑縮小而降低沉降速度，保留了較大沉降體積[13]，制劑的沉降容積比得以改善，制劑的穩(wěn)定性得以提高。

3.4.2 防止小粒子向大粒子轉(zhuǎn)化 微粒的集聚與其表面自由能有關(guān)[14]，小粒子的表面自由能較大粒子的大，在同一系統(tǒng)中難溶性藥物的小粒子不斷溶解，大粒子不斷成長(zhǎng)。難溶性藥物經(jīng)過膠體磨粉碎、均質(zhì)作用，微粒粒度均勻，可防止小粒子向大粒子轉(zhuǎn)化。

3.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)論

在處方中加入聚山梨酯-80及在配制工藝中引入膠體磨分散法制備氧化鋅洗劑的優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，成品性狀不改變，質(zhì)量穩(wěn)定；氣泡細(xì)膩并且大幅減少，利于裝量判定，便于分裝；顆粒細(xì)小并且分散均勻，不易沉降結(jié)塊，久置后分層不明顯，混懸較好；劑量容易掌控，質(zhì)地較細(xì)膩，流動(dòng)較順暢，涂展較容易，干燥較迅速，無刺痛感和異物感，患者用藥依從性高；高產(chǎn)能，適于批量生產(chǎn)，值得推廣。