嗜酸性粒細胞增多綜合征致腦梗死1例并文獻復習

周泳芬 周銳意 羅日鑫

[摘要]報道嗜酸性粒細胞增多綜合征（HES）致腦梗死的病例1例，并查閱中國知網、維普中國科技期刊數據庫、萬方數字化期刊數據庫發表的國內HES致腦梗死的文獻，收集臨床資料和分析HES致腦梗死的特點。國內男性發病率明顯高于女性，與國外一致，但發病高峰較國外晚;臨床癥狀表現不一，但均伴有其他系統損害，與國外的表現有區別;頭顱磁共振均表現為皮質及皮質下區域呈雙側多發散在缺血灶;治療上除予腦血管病常規治療外，應盡快降低嗜酸性粒細胞數。HES致腦梗死比較罕見，易誤診、漏診，根據該病在國內的特點，與國外研究相比較的異同，應盡早診斷。

[關鍵詞]嗜酸性粒細胞增多綜合征;腦梗死;頭顱磁共振;糖皮質激素

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）8（c）-0188-04

[Abstract] One case of cerebral infraction caused by hypereosinophilic syndrome （HES） was reported， and the literatures of cerebral infraction caused by HES in domestic in China national knowledge internet， VIP China science and technology journal database， Wanfang digital periodical database? were reviewed， and clinical data were collected and the characteristics of cerebral infraction caused by HES were analyzed. The incidence rate of male in China was significantly higher than that of female， which was the same as that of foreign countries， but the peak age was later than that of abroad; the clinical symptoms was varied， but all accompanied by other systemic lesions， and it differed from the performance abroad. Both domestic and foreign magnetic resonance imaging of the skull showed bilateral multiple lesions in cortex and subcortical areas. In addition to the conventional treatment of cerebrovascular disease， it should be as soon as possible to reduce the number of eosinophils. Cerebral infraction caused by HES is rare. It is easy to be misdiagnoses and missed in clinic. According to the characteristics of the disease in China and the similarities and differences compared with foreign research， the disease should be diagnosed as early as possible.

[Key words] Hypereosinophilic syndrome; Cerebral infarction; Magnetic resonance of the skull; Glucocorticoi

嗜酸性粒細胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是嗜酸性粒細胞過度增殖并具有類似臨床特征的一種疾病[1-2]。HES導致腦梗死的臨床表現各異，難以確診，導致預后不好、卒中再發。本文檢索了中國知網、維普中國科技期刊數據庫、萬方數字化期刊數據庫在2018年12月前發表的有關HES致腦梗死的文獻并報告1個病例，對收集的資料進行分析，總結國內該病的好發年齡、性別、臨床表現、影像學特點，與國外研究比較，使該病及早診斷治療，延長生存期。

1臨床資料

患者，女，70歲。在家摔倒后出現全身無力，以雙上肢為主，未予重視，后無力癥狀加重，不能抬離床，2016年9月入院。否認高血壓病、糖尿病、冠心病、支氣管哮喘，無吸煙、飲酒，否認食物及藥物過敏史。體格檢查：體溫 36.8℃，心率 78次/min，血壓 138/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸頻率18次/min。心肺查體無異常。神經系統：神清語晰，高級皮層功能正常。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼球活動自如，各方向未見眼震、復視;顱神經檢查正常。雙上肢肌力2級，肌張力減弱，雙下肢肌力、肌張力正常，肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射減弱，膝腱、跟腱反射正常，右側巴氏征（+），左側巴氏征未引出。指鼻試驗無法配合，跟膝脛試驗穩準，雙側深淺感覺正常。頸軟，腦膜刺激征陰性。入院后雙上肢無力加重，雙上肢肌力1級，考慮高位脊髓病變或腦血管意外可能。

實驗室檢查結果：2016年10月1日血常規：白細胞計數8.46×109/L，嗜酸性粒細胞絕對值 10.45×109/L，嗜酸性粒細胞百分比56.6%。尿常規：白細胞25 LEU/μl。糞便常規未見蟲卵。肝腎功能正常;乳酸脫氫酶282 U/L;總膽固醇3.53 mmol/L，低密度脂蛋白2.71 mmol/L，三酰甘油0.59 mmol/L;超敏C反應蛋白26.18 mg/L。糖化血紅蛋白、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、抗中性粒細胞胞質抗體、抗髓性過氧化物酶抗體、抗核抗體、抗鏈DNA抗體正常。FIPL1-PDGFRa、BCR-ABL1基因測定陰性。心電圖提示心肌缺血，肌鈣蛋白0.39 ng/ml。頸椎+頭顱磁共振提示雙側大腦半球、雙側小腦半球多發散在小梗死灶（急性期）（圖1）。頭顱磁共振血管造影（MRA）未見明顯異常，提示腦動脈硬化（圖2）。骨髓穿刺提示反應性嗜酸性粒細胞增高，粒細胞系統占65%，骨髓細胞增生明顯活躍，以嗜酸性粒細胞增多為主，形態基本正常（圖3）。腦脊液微管蛋白810 mg/L，免疫球蛋白210.46 mg/L，常規、三大染色無特殊。經顱多普勒超聲示腦動脈血流阻力增高。頸動脈超聲示雙側頸總動脈粥樣硬化。心臟超聲提示左室舒張功能降低。胸部斷層掃描提示右肺中葉及雙肺下葉炎癥;雙側胸腔少量積液。腹部彩超無異常。患者既往無高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等高危因素，未見明顯腦血管狹窄，不支持動脈粥樣硬化診斷，骨髓及血液均提示嗜酸性粒細胞增多，并伴有肺部、心臟損害，診斷為HES致腦梗死。

治療上予抗血小板、降脂后，因患者雙上肢肌力未見明顯好轉，加予地塞米松10 mg靜滴，血常規指標明顯好轉，白細胞計數8.93×109/L，嗜酸性粒細胞百分比4.10%，嗜酸性粒細胞計數0.37×109/L，因此改為醋酸潑尼松龍30mg頓服。降低激素劑量后血常規再次異常，表現為白細胞計數 9.92×109/L，嗜酸性粒細胞百分比21.70%，嗜酸性粒細胞計數2.15×109/L，暫不減量，繼續予醋酸潑尼松龍25～30 mg維持，當嗜酸性粒細胞降至10%，根據血嗜酸性粒細胞計數逐漸減量至正常。后隨訪，白細胞計數6.19×109/L，嗜酸性粒細胞百分比1.35%，嗜酸性粒細胞計數0.08×109/L，雙上肢肌力恢復至4級，無再發腦梗死。

2文獻資料

查閱中國知網、維普中國科技期刊數據庫、萬方數字化期刊數據庫2018年12月前報道的國內嗜酸性粒細胞增多綜合征致腦梗死16例，加上本例，共17例。統計資料具體內容如下。①性別、年齡：男15例，女2例，發病年齡最小36歲，最大72歲，平均53歲;②誤診3例;③臨床表現：肢體運動障礙17例，言語含糊、口角歪斜3例，認知障礙1例，同時伴發其他系統疾病的17例;④治療：16例予類固醇治療，1例予類固醇和伊馬替尼治療;17例治療后癥狀好轉;⑤頭顱磁共振腦梗死特點：多發15例，單發0例，幕上11例，幕下0例，幕上幕下同時受累3例，資料不詳3例;MRA未見異常7例，2例有狹窄或閉塞，8例資料不全。

3討論

2010年，Simon等[1]提出HES的診斷標準：①6個月內至少2次外周血嗜酸性粒細胞計數>1.5×109/L;②組織中有顯著嗜酸性粒細胞浸潤并出現相應的臨床癥狀及外周血嗜酸性粒細胞增多，排除藥物、寄生蟲感染、過敏性疾病及腫瘤等其他原因引起的嗜酸性粒細胞增多。該病例經過檢查排除其他病因，診斷為HES。國外報道HES發病高峰一般在20～50歲，男性比女性高9倍[3]。根據收集的資料發現，我國HES發病高峰比國外稍晚，以中老年為主，但男性發病率同樣明顯高于女性。

HES常引起多個系統的損害。國外的回顧性研究顯示，臨床癥狀頻率依次為皮膚（37%）、肺部（25%）、胃腸道（14%）、心臟（5%）、神經系統（4%）[4];而我國的1項研究顯示，消化道癥狀（50.8%）最常見，然后是肺部（37.7%）、心臟（26.2%）、神經系統（21.3%）[5]。收集的病例均累及多個系統，表明HES導致腦梗死發生時，其他系統均已受損。因此，當發生腦梗死合并多個系統受累時，同時查血常規嗜酸性粒細胞增多，應考慮病因為HES。

HES并發腦梗死的發病機制仍不明確，主要有以下觀點。①過多的嗜酸性粒細胞損害心內膜，受損心內膜上形成附壁血栓，血栓脫落導致腦梗死。經胸心臟彩色多普勒超聲敏感性差，早期很難檢出，心肌MRI較敏感。在收集及報道的病例中均未檢出心臟血栓，但仍不能排除心源性栓子可能，有條件應行心臟MRI[6-7]。②嗜酸性粒細胞的毒性作用：嗜酸性粒細胞釋放血小板活化因子、白三烯、過氧化物酶等會引起血液高凝，導致腦梗死[8-9]。③嗜酸性粒細胞誘導內皮細胞分泌多種炎性介質使局部血栓形成，引起的腦血管局部血栓形成或血管炎引發灌注不足。有尸檢結果顯示，患者的梗死區血管可見大量嗜酸性粒細胞，微血栓形成[10-12];有一文獻中行腦CT灌注成像也證實存在低灌注的發病機制[13];另一文獻行頭顱DSA顯影見右側頸內動脈終末端閉塞，左側大腦中動脈M1段病變，內膜不光整，分支血管顯影欠清，但未見斑塊，符合腦動脈血管炎[14]。

HES致腦梗死在影像學上與動脈粥樣硬化性腦梗死、心源性腦栓塞有差異。國外的研究表明，HES致腦梗死的影像表現為皮質和皮質下區域呈雙側多發散在缺血灶，多見于分水嶺區且超越分水嶺血流分布區域，病灶不符合單一血管分布區[15-16]。收集的病例及報道的本例的頭顱MRI也符合該特點，均為多發病灶，無單發，大部分幕上幕下均有，一般頭顱MRA無異常，但損害嚴重時血管也會表現為狹窄。

除常規腦血管病治療外，對于FIP1L1-PDGFRa基因陰性者應首選加予糖皮質激素。糖皮質激素可抑制嗜酸性粒細胞成熟和活化的細胞因子，促使嗜酸性粒細胞程序性凋亡，對原發性和繼發性嗜酸性粒細胞增多均有效。對于FIP1L1-PDGFRa基因陽性者，伊馬替尼為治療的一線藥物，其屬于酪氨酸蛋白激酶抑制劑[7，17]。收集的病例均給予糖皮質激素，治療有效，絕大部分隨訪未再發腦梗死。有一病例同時予甲潑尼松和伊馬替尼降低嗜酸性粒細胞，治療效果也佳，隨訪一直無血常規異常[18]。當病情進展、復發及激素不耐受等情況時，還可予美泊利單抗等抑制IL-5[17]。有研究認為，對于HES患者，預防血栓栓塞時抗血小板和抗凝是無效的，因此，如為HES導致腦梗死，應盡快降低嗜酸性粒細胞[19]。

HES的發病機制不詳，死亡原因主要是靶器官損害，尤其是心腦疾病，及時診斷、早期治療直接關系到患者的預后[20]。本文總結了國內HES導致腦梗死的好發年齡及性別、臨床特點、影像學特點、治療及預后，為臨床及時治療提供參考。

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（收稿日期：2019-01-22? 本文編輯：許俊琴）