青蒿戰(zhàn)役

韓璐

“是不是神藥我不知道，對(duì)于瘧疾患者，尤其重癥瘧疾患者，這藥就是用了能好、不用能死的差別，非洲當(dāng)?shù)刈罡F的人也能用得起。‘救人一命勝造七級(jí)浮屠，青蒿素應(yīng)該怎么算？”國(guó)內(nèi)一家礦企的非洲業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人于建民，過(guò)去幾年，多數(shù)時(shí)間都在剛果（金）工作和生活，像他這樣外派的中方人員，在當(dāng)?shù)刈畲蟮耐{是傳染病，尤其是瘧疾。

“國(guó)內(nèi)不太有人得瘧疾了，少數(shù)也是境外帶入的病原，普通人很少關(guān)注青蒿素，但對(duì)于外派的我們和家人，青蒿素是生存必備品，幾乎和空氣一樣重要?！迸c于建民感同身受的人，在全球數(shù)以億計(jì)。

2015年10月，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將當(dāng)年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”授予女藥學(xué)家屠呦呦，以表彰以她為代表的中國(guó)科學(xué)家先驅(qū)性地發(fā)現(xiàn)青蒿素。沉寂多年的青蒿素，重新成為國(guó)內(nèi)關(guān)注的對(duì)象，很多人才知道，世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的瘧疾最佳藥物，緣起中國(guó);中國(guó)科學(xué)家的原創(chuàng)成果，挽救了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的生命。

至今仍不為人知的是，青蒿素曲折的商業(yè)化進(jìn)程。

中國(guó)這一世界級(jí)貢獻(xiàn)，曾經(jīng)長(zhǎng)期“墻內(nèi)開花墻外香”，這種狀況在15年前才開始逆轉(zhuǎn)，在遙遠(yuǎn)的非洲抗瘧藥市場(chǎng)，中國(guó)藥企重新贏得一片天地，但是，前有市場(chǎng)體量限制，后有印度藥企追擊，青蒿素產(chǎn)業(yè)正迎來(lái)一場(chǎng)新的攻堅(jiān)戰(zhàn)。

新藥001號(hào)

青蒿素的研究，有一個(gè)不平凡的開端，是一場(chǎng)數(shù)代人的接力。

瘧疾是人類最悠久的疾病之一，可追溯到百萬(wàn)年前。這種蟲媒傳染病，主要由帶瘧原蟲的蚊子叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液感染引起。瘧疾早期會(huì)出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽等癥狀，隨著病情加重，會(huì)有癲癇、昏迷和死亡，部分重癥瘧疾進(jìn)展快速，若不及時(shí)救治，患者可在短期內(nèi)死亡。

有研究表明，曾經(jīng)幾乎一半的人口均死于瘧疾，至今仍在嚴(yán)重威脅公眾健康。據(jù)WHO報(bào)告，全球大約40%的人口受瘧疾威脅，每年有2億人感染瘧疾，40萬(wàn)人因瘧疾死亡，2017年，26.6萬(wàn)5歲以下的兒童因患瘧疾失去生命，瘧疾發(fā)病集中在全球經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)、交通不便的熱帶和亞熱帶地區(qū)，撒哈拉以南非洲占全球瘧疾發(fā)病的90%。

人類漫長(zhǎng)的抗瘧史上，青蒿素不是唯一選項(xiàng)，比它更早的是奎寧，就是曾經(jīng)救過(guò)康熙帝一命的“金雞納霜”。在應(yīng)用過(guò)程中，奎寧的毒副作用太強(qiáng)而療效一般。二戰(zhàn)期間，中英美法等盟國(guó)軍隊(duì)，在東南亞、非洲等蚊蟲肆虐的地帶，吃盡瘧疾的苦頭;上世紀(jì)60年代越戰(zhàn)期間，中國(guó)駐防廣西等地的邊境部隊(duì)以及越南軍方，也深受其苦。

1967 年 5 月，中國(guó)多部門聯(lián)合召開“瘧疾防治藥物研究工作會(huì)議”，制定3年研究規(guī)劃，并以軍事行動(dòng)命名代號(hào)“523”。該項(xiàng)目在當(dāng)時(shí)堪比“兩彈一星”，集合國(guó)內(nèi)60多家科研機(jī)構(gòu)，超過(guò)500名科研人員，進(jìn)行多組攻關(guān)。其中，中醫(yī)藥組分為針灸和中藥兩個(gè)方向，“青蒿”（本文“青蒿”取自中藥概念，植物學(xué)名為黃花蒿）只是中藥組數(shù)十種目標(biāo)藥物之一。

1969年，在針灸研究所退出后，屠呦呦帶隊(duì)的中醫(yī)研究院中藥研究所接替加入“523”項(xiàng)目。剛開始，“青蒿”在眾目標(biāo)藥物的表現(xiàn)也不出色，“青蒿”提取物對(duì)瘧疾的抑制率不穩(wěn)定，最低只有12%。1971年，屠呦呦翻閱葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的描述，想到溫度或是影響青蒿抗瘧效果的關(guān)鍵。

反復(fù)試驗(yàn)后，53攝氏度的乙醚冷浸青蒿提取物，抗瘧效果達(dá)到100%，這一萃取方式能分離提取真正的有效單體成分——青蒿素，這成為青蒿素類藥物用于抗瘧治療的前提。之后，科研團(tuán)隊(duì)接力，解析了青蒿素的分子結(jié)構(gòu)，開展藥物劑型研究、藥理毒性分析、患者臨床試驗(yàn)、提取方法改良等各項(xiàng)工作。

比如，青蒿素及大部分青蒿素衍生物的水溶性差，最早開發(fā)的藥物是口服片劑，需患者大量服用，用于危重瘧疾病人搶救時(shí)，不如針劑適合。因此，需改造青蒿素結(jié)構(gòu)，以解決水溶性問(wèn)題。上世紀(jì)70年代末，北京、上海多家藥物研究機(jī)構(gòu)開始項(xiàng)目攻關(guān)，廣西的科研團(tuán)隊(duì)也參與其中，一來(lái)是廣西盛產(chǎn)青蒿草，且植物的青蒿素含量高;二來(lái)，桂林南藥（前身為桂林制藥廠）已有化學(xué)合成藥的生產(chǎn)基礎(chǔ)。

桂林南藥總裁王文學(xué)告訴《21CBR》記者，一般水溶性藥劑開發(fā)難度與成本更高，可對(duì)危重瘧疾患者，用于靜脈注射的水溶性藥劑，會(huì)極大提高青蒿素類藥物的臨床效果。據(jù)王文學(xué)介紹，為制造可供臨床廣泛使用的成品藥，他們要將實(shí)驗(yàn)室的研究成果青蒿素，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和劑型優(yōu)化，當(dāng)時(shí)，桂林南藥的科研團(tuán)隊(duì)，選擇以化學(xué)合成的方式，將青蒿素轉(zhuǎn)化為不同的衍生物。

1977年底，由桂林南藥科學(xué)家劉旭帶領(lǐng)的研發(fā)小組，共開發(fā)出13種衍生物，反復(fù)試驗(yàn)后，編號(hào)為804號(hào)的衍生物“青蒿琥酯”，其水溶性、穩(wěn)定性、有效性均很理想，同時(shí)參與研發(fā)的有上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、醫(yī)科院藥物所、上海藥物所等。

1987年，青蒿琥酯完成藥理試驗(yàn)，按照國(guó)際新藥研發(fā)流程開發(fā)，成為中國(guó)第1號(hào)化學(xué)合成藥，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的x-01號(hào)新藥證書，這是新中國(guó)成立以來(lái)首張一類新藥證書，注射用青蒿琥酯則獲得x-02號(hào)新藥證書。1988年，青蒿琥酯的制備方法獲得國(guó)家發(fā)明專利。

但是，新藥真正走向市場(chǎng)的階段，中國(guó)企業(yè)落了下風(fēng)，中國(guó)在青蒿素的領(lǐng)先研究，沒(méi)能讓中國(guó)企業(yè)在全球抗瘧藥市場(chǎng)贏得頭籌。1967年到1988年的20余年間，幾代中國(guó)科學(xué)家為青蒿素的投入與付出，慢慢消退在歷史的記憶里。

奪回話語(yǔ)權(quán)

40多年間，以青蒿素類藥物為核心的新一代抗瘧藥物，已拯救數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的生命，直到現(xiàn)在，依舊是全球最有效的瘧疾治療藥物，成為人類抗擊瘧疾的最后一道防線。

從2000年起，WHO向全球瘧疾高發(fā)國(guó)家推薦使用青蒿素類復(fù)方制劑用于非并發(fā)癥瘧疾治療，全球?qū)η噍锼仡愃幤返男枨笱杆僭鲩L(zhǎng)，遺憾的是，中國(guó)的青蒿素成品藥僅占全球市場(chǎng)的3%-5%，在全球青蒿原料市場(chǎng)，中國(guó)占比超過(guò)八成。換言之，青蒿產(chǎn)業(yè)鏈中，中國(guó)未能全面領(lǐng)跑產(chǎn)業(yè)鏈，而青蒿原料與成品銷售之間的利潤(rùn)比，大概在1：20左右。

王文學(xué)道出原因所在：“中國(guó)市場(chǎng)對(duì)青蒿素類抗瘧藥品需求有限，且當(dāng)時(shí)中國(guó)青蒿素類藥品生產(chǎn)企業(yè)也不知如何進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，沒(méi)有在產(chǎn)業(yè)化發(fā)展上積極投入。” 特別是，國(guó)內(nèi)瘧疾防控舉措得力，一度高發(fā)的瘧疾，在上世紀(jì)80年代發(fā)病率迅速下降，至1988年，全國(guó)只有十幾萬(wàn)發(fā)病人數(shù)，青蒿素類抗瘧藥品的臨床價(jià)值急速走低。

跨國(guó)制藥企業(yè)則意識(shí)到青蒿素類藥品的巨大商機(jī)，紛紛向中國(guó)藥企伸出橄欖枝：法國(guó)賽諾菲與桂林南藥建立合作伙伴關(guān)系，委托后者為其生產(chǎn)青蒿琥酯片，在非洲以Arsumax為商品名銷售。

其后，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院與其合作伙伴昆藥集團(tuán)（前身為昆明制藥廠），則將第一款復(fù)方蒿甲醚的專利開發(fā)許可及青蒿素類復(fù)方藥物的國(guó)際銷售權(quán)，轉(zhuǎn)讓給諾華制藥。1999年，諾華成為全球第一家推出固定劑量復(fù)方蒿甲醚的制藥公司，并在多個(gè)國(guó)家獲得專利權(quán)，昆藥成為其原料藥供應(yīng)商。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)意識(shí)薄弱，工藝、資金實(shí)力缺乏，在青蒿素市場(chǎng)化的戰(zhàn)場(chǎng)，中國(guó)藥企丟了先機(jī)，淪為陪襯，只能賺取微利。

2004年，桂林南藥改制，成為復(fù)星醫(yī)藥旗下成員企業(yè)，開始展現(xiàn)市場(chǎng)活力。中國(guó)的瘧疾患者較少，在非洲及部分東南亞國(guó)家，瘧疾仍然肆虐，被外資壟斷的國(guó)際抗瘧藥市場(chǎng)，桂林南藥試圖重新獲得話語(yǔ)權(quán)。

由于長(zhǎng)期為賽諾菲代工，在非洲市場(chǎng)，大家只知賽諾菲的Arsumax（青蒿琥酯片），不知桂林南藥，要打開這個(gè)陌生的市場(chǎng)，并不容易。

抗瘧藥的市場(chǎng)，主要由“抗艾滋病、結(jié)核和瘧疾全球基金”為代表的國(guó)際藥品采購(gòu)機(jī)制運(yùn)作為主的公立市場(chǎng)，想要進(jìn)入，藥品須通過(guò)WHO藥品預(yù)認(rèn)證（Prequalification of Medicine，下稱PQ認(rèn)證），對(duì)質(zhì)量和生產(chǎn)工藝要求非常嚴(yán)格。對(duì)標(biāo)要求多方面優(yōu)化產(chǎn)品后，2005年，桂林南藥青蒿琥酯片獲得WHO藥品預(yù)認(rèn)證，實(shí)現(xiàn)中國(guó)企業(yè)的零突破，這也是中國(guó)第一個(gè)走向世界的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和獨(dú)立品牌的化學(xué)成品制劑。

跨過(guò)準(zhǔn)入的門檻，下一步要完成市場(chǎng)選擇和藥品注冊(cè)?！扒噍锼仡惪诜汞懰幨袌?chǎng)基本被諾華、賽諾菲等跨國(guó)企業(yè)壟斷，復(fù)星醫(yī)藥就采取差異化戰(zhàn)略，專注推廣針對(duì)重癥瘧疾治療的Artesun？（注射用青蒿琥酯），我們將重心定在了重癥瘧疾市場(chǎng)最大的非洲?！碧K莉回憶道。

蘇莉是復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)總裁助理、創(chuàng)德醫(yī)藥有限公司總裁（復(fù)星醫(yī)藥拓展非洲市場(chǎng)的全資子公司），她告訴《21CBR》記者，初期進(jìn)入非洲，第一關(guān)就是向進(jìn)口國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)申請(qǐng)藥品銷售許可證書（Market Authorization， 下稱MA），整個(gè)非洲有53個(gè)國(guó)家。

“藥品注冊(cè)要提交53次，按照不同官方語(yǔ)言英、法、葡、阿拉伯語(yǔ)準(zhǔn)備資料和設(shè)計(jì)產(chǎn)品包裝，這還只是第一步?！碧K莉說(shuō)。

外國(guó)藥品進(jìn)入非洲，大致有三種渠道：國(guó)際組織采購(gòu)，由“全球基金”、美國(guó)USAID、WHO等通過(guò)國(guó)際藥品采購(gòu)機(jī)構(gòu)采購(gòu)藥品后，免費(fèi)向非洲國(guó)家地區(qū)提供藥品;政府采購(gòu)，由各國(guó)政府招標(biāo)采購(gòu)后供公立醫(yī)院使用;私立市場(chǎng)通過(guò)與進(jìn)口國(guó)醫(yī)藥批發(fā)商建立合作，向私立藥房、醫(yī)院、診所等供貨。

國(guó)際組織及國(guó)家采購(gòu)的基本條件是，藥品要通過(guò)WHO的PQ預(yù)認(rèn)證，進(jìn)入目標(biāo)進(jìn)口國(guó)的《國(guó)家用藥基本目錄》并在當(dāng)?shù)孬@得MA。私立市場(chǎng)只要求藥品在進(jìn)口國(guó)獲得MA后即可銷售。

據(jù)蘇莉介紹，十多年前，中國(guó)藥品在非洲的認(rèn)可度并不高，有國(guó)內(nèi)藥企生產(chǎn)仿制藥，通過(guò)醫(yī)藥公司去打當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)，并以低價(jià)為特色，且常有假藥印著Made in China，當(dāng)?shù)厝肆粝铝酥袊?guó)藥低價(jià)、低質(zhì)的壞印象;桂林南藥是進(jìn)駐的首家中國(guó)原研藥企，既然是原研藥，就一定要讓醫(yī)生了解藥品屬性。

“我們必須在當(dāng)?shù)刈鰧W(xué)術(shù)推廣，并要聯(lián)合當(dāng)?shù)貙＜乙黄痖_展臨床研究，用可信服的臨床數(shù)據(jù)，爭(zhēng)取進(jìn)入世衛(wèi)組織的推薦用藥目錄，才能在公立和私立市場(chǎng)爭(zhēng)得份額?！碧K莉說(shuō)，向醫(yī)生做學(xué)術(shù)培訓(xùn)，讓他們接受并愿意開具處方，是青蒿琥酯推廣的第二道關(guān)卡。

最早要攻克的是肯尼亞，這是東非地區(qū)經(jīng)濟(jì)較好的國(guó)家，私立市場(chǎng)相對(duì)成熟，又是英語(yǔ)區(qū)，在肯尼亞設(shè)立了辦事處，蘇莉組建起了自己的營(yíng)銷隊(duì)伍。

“國(guó)家名片”

建本地化團(tuán)隊(duì)，徒增不少成本與管理難度，對(duì)復(fù)星醫(yī)藥以及桂林南藥來(lái)說(shuō)，是不得不做的投入。

起初，他們希望由當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥公司代銷，嘗試過(guò)發(fā)現(xiàn)無(wú)法達(dá)到預(yù)期，量起不來(lái)，癥結(jié)就是學(xué)術(shù)培訓(xùn)不足，代銷公司只負(fù)責(zé)流通，不負(fù)責(zé)市場(chǎng)教育，他們不了解產(chǎn)品特性，看不清前景，自然不愿意花成本做一個(gè)新品牌。

成本只能自己承擔(dān)。

“我們對(duì)產(chǎn)品有信心，組織當(dāng)?shù)貙＜襾?lái)中國(guó)工廠參觀、訪問(wèn)，了解中國(guó)的發(fā)展與藥企工藝實(shí)力，這要投入大量人力物力?！碧K莉坦言，開發(fā)肯尼亞市場(chǎng)的前三年，就是不斷投入，一個(gè)專家可能要溝通十次，才愿意停下來(lái)聽介紹，“醫(yī)藥代表只能介紹產(chǎn)品安全性和療效，但是不可能主導(dǎo)醫(yī)生的行為，要求他們開處方，整個(gè)推廣過(guò)程非常漫長(zhǎng)”。

不停支出、沒(méi)有回報(bào)的焦慮和壓力，蘇莉到現(xiàn)在都記得，“幸好在第三年，注射用青蒿琥酯進(jìn)入《國(guó)家基本藥物目錄》，肯尼亞政府也開始采購(gòu)Artesun？。”

在此期間，桂林南藥引入了“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”的概念，就是從疾病治療的整體成本、效率，并綜合發(fā)病率、死亡率所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)影響計(jì)算藥物成本。以奎寧為例，奎寧注射劑本身非常便宜，患者卻必須住院進(jìn)行靜脈滴注，那么成本加總就比靜脈推注的青蒿琥酯產(chǎn)品來(lái)得高。

團(tuán)隊(duì)以此概念游說(shuō)肯尼亞國(guó)家瘧疾控制中心，后者同意在小范圍內(nèi)進(jìn)行嘗試，發(fā)現(xiàn)臨床效果十分理想且成本大幅降低，于是成功說(shuō)服衛(wèi)生部采購(gòu)。隨著臨床應(yīng)用的鋪開，肯尼亞又向全球基金等國(guó)際組織尋求采購(gòu)援助，桂林南藥開始打開了肯尼亞市場(chǎng)。

由于肯尼亞在非洲的經(jīng)濟(jì)實(shí)力和學(xué)術(shù)影響力，這次成功的破冰，為蘇莉團(tuán)隊(duì)贏得了背書，開發(fā)周邊國(guó)家也變得容易起來(lái)。蘇莉剛開始拜訪本地專家，很多人不了解，對(duì)她不熱情，慢慢情況起變化了，“非洲專家一聽說(shuō)我的產(chǎn)品是Artesun？，會(huì)主動(dòng)告訴我，產(chǎn)品很不錯(cuò)，昏迷三天的兒童患者，用了Artesun？，很快就康復(fù)了?！?/p>

開發(fā)團(tuán)隊(duì)先后在加納、科特迪瓦、尼日利亞、坦桑尼亞、烏干達(dá)、馬拉維和贊比亞等國(guó)設(shè)立子公司和辦事處，銷售網(wǎng)絡(luò)覆蓋撒哈拉以南非洲地區(qū)30多個(gè)國(guó)家，擁有800名員工。

2010年10月，Artesun？作為全球首個(gè)注射劑產(chǎn)品，通過(guò)PQ認(rèn)證，2012年，WHO向全球瘧疾國(guó)家強(qiáng)烈推薦注射用青蒿琥酯作為重癥瘧疾治療的首選用藥，Artesun？開啟了快速擴(kuò)大臨床運(yùn)用的篇章，在多個(gè)國(guó)家成為重癥瘧疾治療的首選。2019年3 月，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）在其官網(wǎng)宣布，自4 月起，注射用青蒿琥酯成為美國(guó)治療重癥瘧疾患者的一線用藥，桂林南藥生產(chǎn)的Artesun？成功進(jìn)入歐美主流醫(yī)藥市場(chǎng)。

同時(shí)，復(fù)星醫(yī)藥也開始建立抗瘧藥的完整產(chǎn)品線，已覆蓋重癥瘧疾、非并發(fā)癥瘧疾及兒童瘧疾預(yù)防三大領(lǐng)域。其中，針對(duì)兒童瘧疾預(yù)防的SPAQ-CO分散片，于2015年上市，2017年當(dāng)年就向全球提供了近7000萬(wàn)板，約1700萬(wàn)兒童免除了被瘧疾感染的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在，Artesun？已經(jīng)成中國(guó)在非洲的名片，該藥已在全球38個(gè)國(guó)家注冊(cè)銷售，從2013年開始，每年銷售都實(shí)現(xiàn)雙位數(shù)增長(zhǎng)。

2010年至今，桂林南藥共向國(guó)際市場(chǎng)供應(yīng)超過(guò) 1.2 億支注射用青蒿琥酯，幫助全球超過(guò)2400 多萬(wàn)重癥瘧疾患者重獲健康，其中大部分是 5 歲以下的非洲兒童。蘇莉表示，抗瘧藥市場(chǎng)中，只有占比5%的重癥瘧疾患者使用注射劑，這個(gè)5%，復(fù)星醫(yī)藥占的卻是100%。

新的攻堅(jiān)戰(zhàn)

不過(guò)，就財(cái)務(wù)而言，抗瘧藥領(lǐng)域不是一個(gè)高利潤(rùn)的市場(chǎng)。

“和抗癌藥相比，青蒿素類藥品銷售基本沒(méi)有經(jīng)濟(jì)效益，即便不計(jì)國(guó)家投入的研發(fā)成本，也只能維持基礎(chǔ)成本覆蓋，更多是社會(huì)價(jià)值。藥品尚且如此，中國(guó)大量藥廠所處的青蒿原料供應(yīng)以及青蒿素供應(yīng)的環(huán)節(jié)，利更薄?！痹擃I(lǐng)域的一名從業(yè)者透露說(shuō)。

據(jù)其介紹，青蒿素產(chǎn)業(yè)鏈大致可分為種植、提煉和制藥三個(gè)流程：種植“青蒿”，提煉出青蒿素，再由制藥企業(yè)合成蒿甲醚或者青蒿琥酯這類合成物，制成原料藥或者成品藥（復(fù)方蒿甲醚、青蒿琥酯制劑等）對(duì)外銷售。

其中，種植的效益就很差，青蒿草對(duì)外銷售價(jià)格大約1100元/公斤，每公斤利差只有300元左右，如計(jì)入人工成本，所獲微薄;青蒿素提取環(huán)節(jié)，全國(guó)參與企業(yè)眾多，價(jià)格已跌到歷史低點(diǎn)，銷售價(jià)格和生產(chǎn)成本基本打平而已。

在成藥制造與銷售環(huán)節(jié)，國(guó)家大力實(shí)施“一帶一路”倡議，中國(guó)藥企的制劑不斷走出去，盯著非洲的中國(guó)藥企就達(dá)300多家，可是，中國(guó)醫(yī)保進(jìn)出口商會(huì)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2017年總銷售收入不到10億美元，桂林南藥一家就占1億多美元，除了少數(shù)頭部企業(yè)，其他各家市場(chǎng)份額都不大。

2017年全球抗擊瘧疾情況。數(shù)據(jù)來(lái)源：世界衛(wèi)生組織《2018年世界瘧疾報(bào)告》

考慮到非洲欠發(fā)達(dá)國(guó)家的可負(fù)擔(dān)性，國(guó)內(nèi)出口抗瘧藥品的售價(jià)，一直維持在1-2美元/盒（人份）的低位。

大部分中國(guó)涉及青蒿素的藥企，處在原料藥銷售環(huán)節(jié)，產(chǎn)品利潤(rùn)薄，研發(fā)和市場(chǎng)銷售的投入跟不上，團(tuán)隊(duì)建不起來(lái)，即便勉力進(jìn)入非洲，也維持不了幾年，只能打退堂鼓，將市場(chǎng)拱手讓給外資藥企。

“不計(jì)成本、不計(jì)人力投入青蒿素研究的年代過(guò)去了，現(xiàn)在藥企研發(fā)必須銷售帶來(lái)效益、效益投入研發(fā)，形成經(jīng)濟(jì)循環(huán)才行，在青蒿素產(chǎn)業(yè)鏈上，一旦大家都不獲利，行業(yè)發(fā)展就會(huì)陷入僵局。”該業(yè)內(nèi)人士評(píng)論說(shuō)。

即便在非洲站穩(wěn)腳跟的桂林南藥，也正面臨新的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手——人力成本低、環(huán)保壓力小且有長(zhǎng)期仿制藥經(jīng)驗(yàn)的印度藥企，他們幾乎以同樣低廉的價(jià)格在中國(guó)采購(gòu)青蒿原料，卻能以更廉價(jià)的制劑價(jià)格在非洲銷售。

“這種反制，很讓中國(guó)企業(yè)心寒和委屈。兩三年前，業(yè)內(nèi)有人提出在青蒿原料銷售應(yīng)形成聯(lián)合，避免低價(jià)銷售原料，保護(hù)國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)鏈的良性發(fā)展，可種植端難以管理，執(zhí)行不久就破局了?！鄙鲜鰪臉I(yè)者無(wú)奈說(shuō)道。

印度仿制藥進(jìn)入非洲市場(chǎng)后，Artesun？銷量暫時(shí)未受大的影響，可局勢(shì)的嚴(yán)峻，已引得各藥企、行業(yè)協(xié)會(huì)甚至屠呦呦本人的關(guān)注，如何讓大家形成合力，保護(hù)傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品，挖掘潛在價(jià)值，延長(zhǎng)青蒿素類藥品生命周期，提高其經(jīng)濟(jì)價(jià)值，成為又一場(chǎng)新的攻堅(jiān)戰(zhàn)。

時(shí)間窗口正越來(lái)越緊。

按照WHO的相關(guān)規(guī)定，一個(gè)國(guó)家或地區(qū)至少連續(xù)三年確認(rèn)無(wú)本土瘧疾病例時(shí)，即可向WHO申請(qǐng)“無(wú)瘧疾”認(rèn)證。目前，全球已有38個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得該項(xiàng)認(rèn)證。中國(guó)已在全國(guó)范圍內(nèi)開展“零瘧疾”確認(rèn)工作，在曾發(fā)現(xiàn)瘧疾的24個(gè)省份中，已有7個(gè)省份成功通過(guò)審核，全部核查工作將在2020年底完成，一旦確認(rèn)，即有資格申請(qǐng)“無(wú)瘧疾”認(rèn)證。

更多國(guó)家正向零本土瘧疾病例邁進(jìn)。2017年，46國(guó)報(bào)告本土瘧疾病例低于1萬(wàn)例，2010年則僅有37國(guó);本土瘧疾病例低于100例的國(guó)家數(shù)量，從2010年的15國(guó)增至2017年的26國(guó)，同期，全球瘧疾的每千人發(fā)病率從72例降至59例。

瘧疾發(fā)病率下降、無(wú)瘧疾認(rèn)證地區(qū)不斷增加，是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的勝利，但也意味著，抗瘧藥市場(chǎng)在不斷萎縮，會(huì)確定無(wú)疑地走下坡路。

對(duì)于復(fù)星醫(yī)藥及桂林南藥而言，非洲抗瘧藥的市場(chǎng)才打開沒(méi)多久，情形就變得嚴(yán)峻起來(lái)，他們正試圖擴(kuò)大在非洲的醫(yī)藥銷售機(jī)會(huì)。

復(fù)星醫(yī)藥總裁兼CEO吳以芳告訴《21CBR》記者，青蒿素類抗瘧藥在非洲的特殊地位，奠定了公司的市場(chǎng)地位，作為注射用青蒿琥酯的生產(chǎn)與銷售方，復(fù)星醫(yī)藥、桂林南藥在當(dāng)?shù)乇豢醋鳌癇ig pharma（大藥廠）”，加上“一帶一路”倡議的推進(jìn)，宏觀環(huán)境利好企業(yè)，公司正不斷推進(jìn)“市場(chǎng)完善行動(dòng)”，比如，收購(gòu)Tridem Pharma，將業(yè)務(wù)從英語(yǔ)區(qū)拓展到法語(yǔ)區(qū)、葡語(yǔ)區(qū)，非洲當(dāng)?shù)仃?duì)伍已擴(kuò)充至1000人，另外，也在加速北非和中東地區(qū)的開拓。

“我們準(zhǔn)備進(jìn)一步在非洲建設(shè)GMP藥廠，搭建最高標(biāo)準(zhǔn)GSP配送系統(tǒng)，建成之后服務(wù)水準(zhǔn)會(huì)更高，整條產(chǎn)業(yè)鏈的投入，將會(huì)擴(kuò)大我們?cè)诋?dāng)?shù)氐牟町惢瘍?yōu)勢(shì)?！眳且苑颊f(shuō)，非洲疾病譜相對(duì)單一，集中在傳染病領(lǐng)域，其結(jié)核類藥物也在準(zhǔn)備當(dāng)?shù)氐乃幤纷?cè)，未來(lái)可以共享銷售網(wǎng)絡(luò)。

關(guān)于青蒿素類藥物新適應(yīng)癥的開發(fā)，已成眾多企業(yè)押注的新方向。“大家都在嘗試開發(fā)青蒿素類藥物新的適應(yīng)癥，前不久一次會(huì)議上，我也和屠呦呦進(jìn)行溝通，探討新適應(yīng)癥的聯(lián)合開發(fā)與研究。”王文學(xué)告訴《21CBR》記者。

好消息是，屠呦呦團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)，青蒿素的一種衍生物“雙氫青蒿素”，對(duì)治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨(dú)特，其團(tuán)隊(duì)所在的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提交的“雙氫青蒿素片劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)”申請(qǐng)，也已獲批。昆藥集團(tuán)作為負(fù)責(zé)單位，已開展臨床試驗(yàn)，如一切順利，新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。

2019年9月29日，屠呦呦正式獲授“共和國(guó)勛章”，這是新中國(guó)成立70年來(lái)首次頒授的國(guó)家最高榮譽(yù)獎(jiǎng)?wù)?。“中?guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大寶庫(kù)，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高?！蓖肋线显谥Z獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上如是說(shuō)。

關(guān)于青蒿素的發(fā)掘與研究，遠(yuǎn)未結(jié)束。

（于建民為化名）