系統性紅斑狼瘡患者血清腫瘤標志物水平變化及其意義

張敏敏，周瑋，譚薇，龐雨冰，王慧，沈維干，張育，

(1揚州大學附屬蘇北人民醫院，江蘇揚州，225001;2揚州大學附屬醫院;3揚州大學醫學院)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種具有自身反應性抗體產生和免疫系統異常的慢性疾病，可造成多器官和系統的損害。研究［1]顯示，SLE患者發生惡性腫瘤的風險較一般人群高，臨床上常通過檢測糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)、糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)及甲胎蛋白(AFP)等血清腫瘤標志物的水平變化篩選SLE患者是否合并有惡性腫瘤。然而，臨床工作中也發現有些已排除惡性腫瘤的SLE患者血清腫瘤標志物水平仍存在異常，其腫瘤標志物水平異常與哪些因素有關，是否與SLE的疾病活動度有關?目前尚未見相關報道。2015年1月～2018年3月，我們觀察了232 例 SLE 患者血清 CA125、CA153、CA199、CEA及AFP的水平變化，分析SLE患者血清腫瘤標志物水平異常的影響因素?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月～2018年3月間于揚州大學附屬蘇北人民醫院風濕免疫科住院的SLE患者共232例。納入標準：①符合1997年美國風濕病學會(ACR)修訂的SLE分類標準［2];②行腫瘤標志物 CA125、CA153、CA199、CEA 及 AFP水平檢測;③排除惡性腫瘤或既往惡性腫瘤病史，排除嚴重心、肝、腎功能不全;④排除存在入院前未經控制的慢性疾病及感染。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有指標選取均取得患者或家屬知情同意。

1.2 資料收集方法 收集232例患者的一般資料及實驗室指標資料。一般資料包括年齡、性別、病程、皮膚損害、肺間質病變、有無并發感染，及是否累及神經系統、心血管系統、肺部、腎臟、血液系統等臟器，是否繼發干燥綜合癥等。實驗室指標包括血常規、尿常規、血沉(ESR)、C－反應蛋白(CRP)、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體(ACA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、補體C3、補體C4及抗核小體抗體。

采用SLE患者病情活動度指數(SLEDAI)評估SLE患者的疾病活動度：0～4分為基本無活動;5～9分輕度活動;10～14分中度活動;≥15分重度活動。

1.3 SLE 患者血清 CA125、CA153、CA199、CEA 及AFP檢測 232例患者均抽取空腹靜脈血，采用羅氏科學自動電化學發光分析儀(Cobas E601)檢測血清 CA125、CA153、CA199、CEA 及 AFP。各項操作嚴格按說明書及實驗室標準操作程序文件執行。試劑盒提供的5種腫瘤標志物的正常參考值為：CA125≤35.00 U/mL，CA153≤25.00 U/mL，CA199≤27.00 U/mL，CEA≤5.00 ng/mL，AFP≤7.00 ng/mL。檢測結果超過其對應的正常參考值范圍即判為血清腫瘤標志物水平異常。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件進行處理。計量資料以±s表示，比較采用成組t檢驗;計數資料以例(n)和%表示，比較采用χ2檢驗。采用散點圖及 Person相關性分析探究SLE患者腫瘤標志物異常水平與疾病活動度水平間的相關性。以是否存在腫瘤標志物異常為因變量，采用Logistic回歸分析法分析SLE患者腫瘤標志物異常的影響因素。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

232例SLE患者中共75例(其中男1例，女74例)出現腫瘤標志物(A125、CA153、CA199、CEA 及AFP)異常(32.3%，75/232);其中，血清 CA125、CA153、CA199、CEA、AFP 水平異常者分別為 44 例(58.6%，44/75)、15 例(20.0%，15/75)、25 例(33.3%，25/75)、14 例(18.7%，14/75) 及 6 例(8.0%，6/75)。

腫瘤標記物水平異常的75例SLE患者年齡(43.81 ±14.37)歲，病程(53.03 ±86.30)月，男女比例1：74，SLEDAI評分(12.87 ±7.74)分，存在皮膚損害、感染、繼發肺間質病變、繼發干躁綜合征分別為35、48、42及14例，病情累及神經系統、心血管系統、血液系統及腎臟者分別為12、4、37及30例，合并肝功能異常者17例，血清ESR(36.93±28.28)mm/h，CRP(22.08 ± 41.70)mg/L，抗核抗體(2.71±0.49)滴度，抗 dsDNA 抗體(334.39 ±384.74)U/mL，抗心磷脂抗體ANA－IgG、ANA－IgM、β2－GP1分別為(12.78 ± 20.70) 、(8.77 ± 14.54)、(17.74 ±29.32)U/mL ，抗 SSA、SSB、Sm 抗體陽性分別為50、13、23 例，補體 C3(0.64 ±0.31)mg/mL，補體 C4(0.13 ±0.14)mg/mL，抗核小體抗體(48.67±52.78)U/mL。腫瘤標記物水平正常的157例SLE 患者年齡(41.06 ±13.10)歲，病程(54.80 ±85.16)月，男女比例 12：145，SLEDAI評分(9.78 ±5.76)分，存在皮膚損害、感染、繼發肺間質病變、繼發干躁綜合征分別為90、70、58及33例，病情累及神經系統、心血管系統、血液系統及腎臟者分別為18、4、58及50例，合并肝功能異常者19例，血清ESR(35.16 ± 24.54)mm/h，CRP(15.72 ± 31.30)mg/L，抗核抗體(2.79 ±0.59)滴度，抗 dsDNA 抗體(343.78 ± 446.89)U/mL，抗心磷脂抗體 ANA －IgG、ANA－IgM、β2－GP1分別為(9.59±14.89) 、(11.72 ±46.38)、(13.34 ±28.03)U/mL ，抗 SSA、SSB、Sm 抗體陽性分別為126、39、80 例，補體 C3(0.65 ±0.31)mg/mL，補體 C4(0.12 ±0.09)mg/mL，抗核小體抗體(63.52±59.77)U/mL。與腫瘤標志物水平正常SLE患者比較，腫瘤標志物水平異常SLE患者疾病活動度、并發感染、繼發肺間質病變及肝功能異常的比例增高，抗SSA抗體及抗Sm抗體陽性率低(P均＜0.05);而年齡、性別、病程、皮膚損害、累及神經系統、心血管系統、肝臟、腎臟、血液系統及并發干燥綜合征、血沉、CRP、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗SSB抗體、抗心磷脂抗體、補體C3及補體C4水平間差異均無統計學意義(P均＞0.05)。

SLE患者腫瘤標志物水平異常的影響因素Logistic回歸分析結果見表1。并發感染(OR=1.881，95%CI：1.016 ～ 3.480，P=0.044)、肺間質病變(OR=1.871，95%CI：1.021 ～3.428，P=0.043)及肝功能異常(OR=2.186，95%CI：1.024 ～4.668，P=0.043)是SLE患者發生腫瘤標志物異常的危險因素，抗 Sm 抗體陽性(OR=0.444，95%CI：0.239～0.823，P=0.010)是 SLE 患者血清腫瘤標志物水平異常的保護性因素。

232例SLE患者分為SLEDAI評分≤9分、SLEDAI評分＞9分者分別為106、126例。SLEDAI評分≤9分的 SLE患者血清 CA125、CA153、CA199、CEA、AFP異常者分別為14(13.2%)、5(4.72%)、7(6.60%)、9(8.50%)、1(0.94%)例，SLEDAI評分＞9 分者分別為 30(23.8%)、10(7.93%)、18(14.3%)、5(3.97%)、5(3.97%)例。與 SLEDAI≤9分的SLE患者相比，SLEDAI＞9分的患者血清CA125、CA199異常率增高(P 均 ＜0.05)。

表1 SLE患者腫瘤標志物水平異常的影響因素Logistic回歸分析結果

腫瘤標志物水平異常SLE患者CA125、CA153、CA199、CEA、AFP的水平與其疾病活動度均無相關性(r分別為 － 0.086、0.208、0.146、－ 0.019、－0.026;P 均 ＞0.05)。

3 討論

腫瘤標志物常用于癌癥診斷、隨訪以及高危人群的篩查。但是，最新研究［3～5]發現，如 CA125、CA153、CA199、CEA和AFP等血清腫瘤標志物還具有多種免疫學和炎性功能。在多系統疾病中均可出現血清腫瘤標志物水平異常，尤其在一些免疫性疾病如類風濕關節炎、系統性硬化癥、干燥綜合征及多發性肌炎/皮肌炎等疾病中，且隨著患者疾病活動度的下降，一些異常的腫瘤標志物水平可最終降至正常［6，7]。SLE是一種可累及全身多系統損害的自身免疫性炎性疾病。本研究中，SLE患者出現腫瘤標志物異常者約占32.3%;其中以CA125異常者最多見，占58.6%，提示無惡性腫瘤存在的SLE患者出現腫瘤標志物的異常在臨床中較為常見，且其腫瘤標志物的異常與惡性腫瘤的存在無關。本研究結果顯示，合并感染、肺間質病變及肝功能異常是SLE出現腫瘤標志物異常的危險因素，且腫瘤標志物異常的發生率與SLE患者疾病活動度有關。

SLE主要的病理改變為炎癥反應和血管異常，而且病情進展及治療過程中由于免疫細胞功能的失調、自身抗體的產生及免疫抑制劑等藥物的應用，導致感染、肺間質病變及肝功能異常等的發生率明顯上升。CA125是一種在細胞黏附、增殖和凋亡中發揮作用的大分子糖蛋白，有研究顯示在類風濕關節炎及SLE患者中當肺組織受到炎癥刺激時可使其Ⅱ型肺泡上皮增生并分泌CA125進入血循環，使血清 CA125 的水平發生異常［8，9]。而且，肺間質病變時，肺動脈壓力升高，氣道機械應力增加及肺循環血管阻力增加導致氣道間皮細胞活性增加，從而致間皮細胞釋放CA125增加，最終使血清CA125水平異常。CA153是一種跨膜糖蛋白，是高分子糖蛋白MUC1基因的產物，MUC1可在Ⅱ型肺泡上皮細胞中表達［10]。肺部組織損傷時可導致Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌相關腫瘤標志物增多，從而導致血清CA153水平異常［11]。SLE患者發生感染的幾率顯著增加［12]，研究發現當機體發生感染時相關炎性因子分泌增多，炎性細胞中發揮黏附作用的腫瘤相關抗原表達增多，導致血液中CA199、CEA的水平異常［9，13]，而且在巨噬細胞和中性粒細胞等炎性細胞表面也可出現CEA相關抗原CD66b表達增多，導致血清CEA異常［14]。AFP在成人中主要由分化成熟的肝細胞再生所產生，肝細胞損傷時，其余肝細胞可增值修復損傷，在肝細胞增生過程中可導致肝細胞合成AFP增加，并快速分泌AFP進入血液循環中，從而致血液中AFP水平異常［15]。肝細胞損傷時，其滅活雌激素的能力下降，而雌激素水平改變也可導致血清CA125水平改變［16]。

眾所周知，當機體發生炎性反應時，炎性因子分泌增加，可導致相關腫瘤標志物釋放增加，致使血液中腫瘤標志物水平異常。本研究結果顯示SLE患者血清CA125水平異常與其疾病活動度異常有關，且CA199陽性率也與其疾病活動度有關，當SLE處于高疾病活動度時，其血清CA125、CA199異常者的比例顯著增加，但其腫瘤標志物異常的水平與疾病活動度的水平無相關性。其原因可能是機體處于高疾病活動度時，大量炎性因子釋放，可促進間皮細胞分泌CA125，并在酶促分裂作用下通過間皮細胞進入血液循環。而且，炎性反應可刺激上皮細胞，也可導致炎性介質和CA199釋放增加，CA199也可以通過調節炎癥區域的白細胞遷移和黏附來參與炎癥反應。另本研究顯示SLE腫瘤標志物異常的水平與疾病活動度無關。

綜上所述，SLE患者中存在血清 CA125、CA153、CA199、CEA及 AFP水平異常者。血清CA125、CA153、CA199、CEA 及 AFP 水平異常的 SLE患者常合并感染、肺間質病變及肝功能異常。中重度疾病活動的SLE患者出現血清CA125、CA199異常的幾率較高。