腦損傷急性期患者外周血S100B蛋白與炎癥指標水平的相關性

代晨，王明麗，江繼鵬，張桐碩，陳旭義，馬珂，徐會友，靳穎，張賽(1武警后勤學院，天津300309;武警特色醫學中心)

創傷性腦損傷(TBI)和腦出血(CH)是神經重癥監護室常見的腦損傷類型。TBI、CH及其繼發損害的病理生理過程包括炎癥反應、血腦屏障損害、細胞凋亡、自噬、氧化應激等［1]。腦損傷及其繼發性損害(組織水腫、細胞凋亡等)引起的機體炎癥反應［2]可導致患者血清C反應蛋白、白細胞、降鈣素原水平變化，但以上指標不具有特異性，也不能反映腦損傷的嚴重程度。S100B是一種酸性鈣離子結合蛋白，主要存在于腦組織星形膠質細胞中，腦損傷后通過破壞的血腦屏障釋放到血液中，研究［3]發現，S100B可以作為腦損傷的生物標志物。我們觀察了腦損傷急性期患者外周血S100B的水平變化，并分析其與C反應蛋白、白細胞、降鈣素原的相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月～2018年6月我院神經重癥監護室收治的急性期TBI患者8例，CH患者10例。納入標準：①年齡＞18歲，性別不限;②發病6 h內入院;③GCS評分3～15分;④影像學檢查確診有腦實質損傷或腦出血。排除標準：①近期有感染病史者;②自身免疫性疾病患者;(③惡性黑色素瘤患者;④嚴重肝腎功能障礙患者;⑤既往頭顱外傷史者;⑥臨床資料不完整者。選取同期因短暫性腦缺血發作(TIA)住院的患者20例為對照組。TBI組中男6例、女2例，年齡(54.8 ±14.9)歲，GCS 評分(8.4)分;CH 組中男 7例、女3 例，年齡(52.1 ±13.9)歲，GCS 評分(7.4)分;對照組中男11例、女9例，GCS評分(15.0)分。本研究經本院倫理委員會批準同意，納入者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 外周血S100B蛋白、C反應蛋白、白細胞、降鈣素原檢測 入院即刻采集各組靜脈血6 mL，取其中2 mL，3 000 r/min，離心 15 min(EPPENDORF CENTRIFUGE 5702R)后收集血清，用磁微粒化學發光法檢測S100B蛋白(BIOSCIENCE AXCEED 260化學發光免疫分析儀及配套的S100B檢測試劑)，SIEMENS BNII全自動蛋白分析儀及配套試劑檢測血清C反應蛋白，SYSMEXXE 5000血細胞分析儀及配套試劑測算白細胞，MINI VIDAS熒光免疫分析儀及配套試劑檢測血清降鈣素原。所有操作均嚴格按照使用說明書進行。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行處理。符合正態分布的計量資料±s表示，多組比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用LSD法。外周血S100B蛋白與腦損傷急性期患者炎性指標的相關性用Pearson相關系數分析法。以P＜0.05表示差異具有統計學意義，

2 結果

各組外周血S100B、C反應蛋白、降鈣素原水平及白細胞數比較見表1。與對照組比較，TBI組、CH組S100B、C反應蛋白、降鈣素原水平升高，白細胞數增多(P均＜0.05)。

表1 各組外周血S100B、C反應蛋白、降鈣素原水平及白細胞數比較(±s)

表1 各組外周血S100B、C反應蛋白、降鈣素原水平及白細胞數比較(±s)

組別 S100B(ng/mL)C反應蛋白(mg/L)降鈣素原(ng/mL)白細胞(109個/L)TBI組 12.33 ±4.37 79.20 ±47.80 0.91 ±0.65 15.43 ±3.17 CH 組 13.11 ±5.51 69.00 ±60.20 0.53 ±0.49 13.73 ±4.50對照組 ＜0.0005 3.75 ±2.12 ＜0.05 6.64 ±1.27

外周血S100B水平與腦損傷急性期患者血清C反應蛋白、白細胞均呈正相關(r分別為0.739，0.774;P 均 ＜ 0.01)，與降鈣素水平無關(r=－0.82，P ＞0.01)。

3 討論

外傷后腦組織中的神經膠質細胞活化、外周血液中的白細胞浸潤病灶，同時多種病理生理過程，例如血腦屏障功能障礙、線粒體功能失調、氧化應激、鈣離子超載、小膠質細胞介導的促炎介質釋放均可促進炎癥反應的發生［4]。CH是多發的急性腦血管病，占卒中的10% ～15%，腦出血后小膠質細胞、星形膠質細胞、單核細胞、T淋巴細胞及中性粒細胞等參與炎癥反應［5]。TBI和CH是神經重癥監護室常見的腦損傷類型，是世界范圍內導致死亡和殘疾的主要疾病［6，7]。S100B是近些年來研究較多的腦損傷生物標志物，動物實驗和臨床研究表明S100B可以用于評估TBI的嚴重程度，篩查輕度TBI患者，預測中重度TBI患者的預后［8～10]，除此之外，文獻報道［11]S100B 水平在 CH 患者中也顯著升高，并且可以作為區分出血性腦卒中和缺血性腦卒中的血液指標。S100B主要由星形膠質細胞分泌，在體外培養的星形膠質細胞可以通過糖基化終產物受體RAGE依賴的途徑刺激TNF－α、IL－1β和IL－6的產生，星形膠質細胞在維持中樞神經系統內環境穩定中發揮重要作用，其結構和功能的異常與多種神經疾病的發生有關，在膿毒性腦病中異常活化的星形膠質細胞與血腦屏障破壞、神經炎癥、組織水腫、細胞壞死和異常的突觸傳遞相關，實驗證實噴他脒可以抑制S100B、RAGE蛋白的作用，減輕神經炎癥反應，這表明星形膠質細胞分泌的S100B確實促進了炎性細胞因子的增加［12]。研究［13，14]表明 S100B 升高后可以通過S100B－RAGE通路抑制少突膠質祖細胞分化為成熟的少突膠質細胞，抑制髓鞘的生成，使用RAGE拮抗劑FPS－ZM1干預后，這種效應顯著減輕。高濃度的S100B還可以損傷神經元、介導膠質細胞增生、活化NF－κB通路、促進小膠質細胞M1極化，繼而加重腦缺血。還有研究表明S100B通過成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)通路參與炎癥反應，這些病理生理過程都可以使炎癥相關指標升高［15，16]。

C反應蛋白是組織損傷或機體受到感染時血漿中含量急劇上升的蛋白質，它通過激活補體和增強吞噬細胞的吞噬功能，清除入侵機體的病原微生物以及壞死、凋亡的組織，是反映炎癥程度的敏感指標。TBI后受損腦組織及其周圍有大量的白細胞聚集，白細胞是炎性反應重要的中間因子，通過黏附家族黏附于內皮細胞，并滲透、遷移進入腦組織中，產生TNF－α、白細胞介素等一系列毒性物質引起腦損傷［17]。從本研究結果來看，在腦損傷急性期C反應蛋白、白細胞水平顯著升高，并且與S100B蛋白水平的升高有一定的相關性，提示機體對于腦損傷產生了應激性反應，這種反應可能是由于損傷本身導致，也可能是急性腦損傷后S100B升高，并作為一種損傷相關的模式分子通過某些信號通路促進炎癥因子的表達，導致炎癥指標升高。降鈣素原是人降鈣素的前體物質，主要是甲狀腺濾泡旁細胞低水平表達分泌的無活性前肽物質，可能發揮次級炎癥因子作用、趨化因子作用、甚至抗炎和保護作用［18]，本研究發現TBI組和CH組降鈣素原有一定程度升高，但與S100B的變化無相關性，可能是由于急性腦損傷后降鈣素原水平變化與細菌感染、多臟器功能不全等其他因素相關性更強，與S100B的變化是兩個相對獨立的過程。

綜上所述，腦損傷急性期患者外周血S100B水平升高，外周血S100B水平與腦損傷急性期患者C反應蛋白、白細胞呈正相關。外周血S100B水平與C反應蛋白、白細胞的變化情況相結合有助于判斷腦損傷的嚴重程度，可作為腦損傷急性期診斷治療的潛在生物學指標。