接受TKI治療的EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者治療前外周血PLR觀察及預后影響因素分析

袁偉奇，楊芳，李濟民，羅以勤

(安徽醫科大學附屬省立醫院，合肥23000)

肺癌目前仍然是全球發病率及病死率最高的腫瘤［1]。表皮生長因子受體(EGFR)突變可通過各種途徑增強腫瘤細胞的侵襲性、促進腫瘤轉移及抑制細胞凋亡，進一步促進癌癥的發生、發展［2]。目前臨床無基因突變位點的患者治療后5年生存率仍然不到15%［3]。小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可用于治療EGFR突變的患者［4]。不同腫瘤患者的靶向治療反應、耐藥程度及療效不同，目前臨床仍缺乏有效的生物學標志物來評估接受靶向治療肺癌患者的治療效果。研究［5]發現，炎癥與腫瘤的發生發展相輔相成。血小板淋巴細胞比值(PLR)與胃癌、結直腸癌等腫瘤的發生發展有關。PLR可評估晚期結直腸癌一線化療的效果;術前PLR還可以評估早期胃癌手術效果［6];PLR與肺癌的預后密切相關，高PLR的肺癌患者總體生存期較短［7]。PLR能夠預測多種癌癥的化療療效以及對癌癥術后預后的評估，但其在EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者預后中的作用相關報道較少。我們觀察了在接受TKI治療的EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者治療前PLR，并分析影響患者預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015～2018年1月間就診于安徽省立醫院的非小細胞肺癌患者97例(觀察組)，其中男58例、女39例，年齡41～75歲，平均62歲;均病理檢查確定為非小細胞肺癌，鱗癌32例，腺癌65例;其中Ⅲ期35例、Ⅳ期62例;基因檢測存在EGFR位點突變，E19del位點突變50例，L858R位點突變47 例;血清癌胚抗原(CEA)0.2 ～1 581 μg/mL，平均8.94 μg/mL;血清鱗狀細胞抗原(Scc)0.2 ～43.1 ng/mL，平均 0.7 ng/mL;血清細胞角蛋白(CYFRA21 －1)1.25 ～97.89 ng/mL，平均5.93 ng/mL;血清神經元烯醇化酶(NSE)0.48 ～66.58 ng/mL，平均16.8 ng/mL;70例存在腫瘤遠處轉移，81例存在淋巴結轉移。97例患者均接受TKI靶向藥物治療，均規范的接受標準劑量的埃克替尼或者吉非替尼的治療，同時根據不同患者疾病狀況以及患者意愿，鱗癌予以吉西他濱加奈達鉑化療，腺癌培美曲塞加順鉑化療，當患者出現腦轉移時予以輔助放療，97例患者中單獨使用靶向藥物治療54例、靶向治療聯合放化療43例。排除標準：①患者入院前接受手術治療、放化療或者靶向藥物治療。②患者存在嚴重的感染、血液系統疾病、自身免疫性疾病以及其他慢性疾病較嚴重者。③患者肺癌來源于其他部位腫瘤轉移所致或者既往存在其它部位非肺癌轉移性腫瘤者。④患者近期使用過影響血小板功能的藥物。⑤患者未規律服用靶向治療藥物或者未定期復查胸部CT入院評估病情。⑥臨床資料不完整。另90例健康對照者為對照組，其中男51例、女39例，年齡32～75歲;兩組一般資料具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準同意，納入者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 兩組外周血PLR測算 觀察組接受TKI治療前采集外周血，對照組采集空腹外周血，計數血小板、淋巴細胞，測算PLR。重復3次，取平均值。

1.3 觀察組預后觀察 觀察組患者至少每3個月入院評估一次病情，通過患者的主訴及臨床特征，復查胸部CT以及復查血清腫瘤標志物的情況判斷病情是否進展。期間電話隨訪、信息隨訪患者一般情況，直至患者病死或者研究截止。在患者第一次病理確診為肺癌到患者CT評估癌癥進展或者研究截止仍未進展這段時間我們定義為無進展生存期(PFS)。患者第一次病理確診為肺癌到患者任何原因導致的死亡這段時間我們定義為總體生存期(OS)。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件進行處理。計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗。繪制受試者工作曲線(ROC)確定PLR對EGFR突變型晚期非小細胞肺癌的診斷效能，分析PLR與EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者臨床病理參數的關系。COX比例風險回歸模型分析患者PFS、OS的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血外周血PLR比較 觀察組、對照組外周血 PLR 分別為 196.6 ±100.64、117.8 ±35.64，兩組相比，P＜0.05。

2.2 PLR對EGFR突變型晚期非小細胞肺癌的診斷效能及臨床病理參數的關系 PLR作為EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者診斷標志物的的最佳診斷值為159，此時曲線下面積(AUC)為0.657，95%CI：0.577 ～0.737，P＜0.05，診斷靈敏度為 56.7%，特異度為71.4%。97例患者分為低表達PLR(PLR≤159)42例、高表達PLR(PLR＞159)55例。PLR與EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者臨床病理參數的關系見表1。PLR與EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者是否存在遠處腫瘤轉移有關(χ2=4.789，P＜0.05)。

觀察組PFS為1～36個月，平均9.4個月。患者PFS與EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者腫瘤細胞分化程度、有無遠處腫瘤轉移、PLR高低有關(P均＜0.05)，而與性別、年齡、組織類型、是否吸煙、基因突變類型、是否聯合放化療及腫瘤標志物高低無關(P均＜0.05)。PLR及有無遠處轉移是EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者TKI靶向治療后PFS 的影響因素(95%CI：1.100 ～ 3.330，1.862 ～6.979;P 均 ＜0.05)。

觀察組OS為6～36個月，平均21.1個月。患者OS與EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者T分期、有無遠處轉移、PLR高低、血清角蛋白有關(P均＜0.05)，而與性別、年齡、組織類型、是否吸煙、基因突變類型、是否聯合放化療、血清NSE、Scc無關(P均＜0.05)。PLR及有無遠處轉移是EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者TKI靶向治療后OS的影響因素(95%CI：1.127 ～ 3.454，1.485 ～ 5.520;P均 ＜0.05)。

3 討論

在肺癌中，最常見的組織學類型為非小細胞肺癌，在非小細胞肺癌中中合并EGFR突變的肺癌患者也達到了將近一半的水平［8]。癌癥的發生發展與基因的作用密切相關，當患者表皮生長因子受體突變后被激活，促進了癌細胞的形成與發展。目前對于合并EGFR突變的肺癌患者可使用EGFR－TKI進行靶向治療，從而提高治療效果，近些年來EGFR－TKI已經成為EGFR突變型肺癌患者的一線治療方案［9]。

表1 PLR與EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者臨床病理參數的關系(例)

癌癥的發生發展與體內的炎癥反應是一種相輔相成的狀態，當體內有炎癥反應時，各種炎癥細釋放的各種因子增加細胞的增殖能力以及抗凋亡能力從而促進腫瘤的發生［10]。而腫瘤在體內播散時，腫瘤表面抗原的刺激激活體內的炎癥反應。體內的炎癥細胞計數也反映了體內炎癥的狀態。血小板的升高與體內的淋巴細胞降低均能促進腫瘤的進展。血小板可以釋放血管生成因子為腫瘤細胞生長提供良好的腫瘤微環境，還可直接釋放一些細胞因子直接促進腫瘤細胞的生長［11]及轉移，這與本研究中發生遠處轉移的患者具有較高的PLR計數相符合，再次驗證了血小板計數升高或者相對升高癌癥的轉移的相關性。已有研究［12]表明，高血小板計數的人群患癌癥風險較高，且與腫瘤的不良預后相關［13]。淋巴細胞是免疫系統中最重要的一種抗腫瘤細胞，在腫瘤的免疫中起著重要的作用。淋巴細胞免疫療法目前已經開始用于臨床各種癌癥的治療［14]。

在本研究中我們發現PLR、腫瘤轉移、腫瘤T分期均與EGFR突變型非小細胞肺癌患者接受靶向治療患者的預后相關，影響著患者在接受靶向治療后的PFS、OS。在本研究中我們通過與健康組相比較確定了PLR的臨界值159，與既往在肺癌患者報道［13]中的研究結果接近。本研究發現能夠預測晚期肺癌患者接受靶向治療療效的指標，主要包括癌癥的遠處轉移、腫瘤直徑以及彌散程度，這些毋庸置疑，但是我們更需要注意的是PLR，一個新型的預測靶向治療療效的指標。PLR是一種既能反應血小板計數又能反應淋巴細胞的計數的一個炎癥指標，當患者體內血小板相對升高或者淋巴相對減低時PLR均升高。已有研究［8]證明PLR可以作為非小細胞肺癌患者化療的一種預測標志物。在本研究中我們發現PLR也可以成為判斷EGFR突變型非小細胞肺癌患者靶向治療的預測物，在高PLR組中其治療療效較低PLR組差，生存時間也較短。且在這些靶向治療的患者中，無論后期患者是否接受化療以及放療，對PLR作為靶向治療預后的預測均無明顯影響，可見PLR對靶向治療療效評價的穩定性。且PLR存在于外周循環血中，能夠反映機體的炎癥狀態、血凝狀態，容易檢測，且成本較低，較一些因子以及蛋白質穩定，因此這項指標使用起來更加便捷。本研究同時也存在一些缺陷，盡管我們制定了縝密的納入標準和排除標準，但是本研究屬于回顧性分析，通過查閱電子病案系統可能使我們錯失一些可能影響實驗結果的信息，且該研究樣本量小，可能存在一定的偏倚，需要在進一步在更大規模更詳細的患者資料或者在臨床試驗以及長期隨訪中進一步探討。

綜上所述，EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者部分PLR升高。PLR是接受TKI治療的EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者預后的影響因素。PLR可作為EGFR突變型非小細胞肺癌患者TKI治療后預后的評估指標。