CLAG方案對初治誘導失敗和難治復發急性髓系白血病患者療效和預后評估

杜苑苑

【摘要】 目的：探討CLAG方案對初治誘導失敗和難治復發急性髓系白血病（AML）患者療效和預后評估。方法：回顧性分析筆者所在醫院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治誘導失敗和6例難治復發AML患者的臨床資料，采用克拉屈濱+阿糖胞苷+GCSF進行治療，對效果和預后進行評估。結果：6例形態學完全緩解，2例部分緩解，2例未緩解，治療有效率為80%。10例均出現4級白細胞減少、血小板減少和不同部位的感染。治療后總生存時間為（19.87±3.21）個月，無復發生存時間為（13.27±3.02）個月，隨訪2年期間4例死亡。結論：CLAG方案對初治誘導失敗和難治復發AML患者短期緩解療效好，但仍應橋接異基因造血干細胞移植以獲得長期療效。

【關鍵詞】 急性髓系白血病; CLAG方案; 治療效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.24.010 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）24-00-02

【Abstract】 Objective：To explore effects and prognosis of CLAG scheme in the treatment of the first time induced non-remission and refractory recurrent acute myeloid leukemia.Method：The clinical data of 4 cases of the first time induced non-remission acute myeloid leukemia patients and 6 cases of refractory recurrent acute myeloid leukemia patients admitted to the hospital of the author from January 2015 to January 2016 were retrospectively analyzed.Cladribine combined with Cytarabine and GCSF was used for treatment，and the effects and prognosis were assessed.Result：6 patients obtained morphological complete remission，2 patients obtained patial remission，2 patients were not remit，and the treatment efficiency was 80%.Grade 4 neutropenia and thrombocytopenia in 10 patient，with infection in different parts.The overall survival time after treatment was （19.87±3.21）months，the recurrence-free survival time was （13.27±3.02） months，and 4 patients passed away during follow-up.Conclusion：The scheme of CLAG in the treatment of the first time induced non-remission and refractory recurrent acute myeloid leukemia has good short-term efficacy，however，it is still necessary to obtain long-term efficacy that bridging allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

【Key words】 Acute myelogenous leukemia; CLAG scheme; Therapeutic effect

First-authors address：Guangdong Second Provincial General Hospital，Guangzhou 510317，China

急性髓系白血病（AML）是一種常見的成人急性白血病，主要特征是骨髓中未成熟的髓系原始細胞異常分化和增殖，屬于惡性克隆性疾病之一[1-3]。患者經一或二個療程足量誘導化療未完全緩解則為治療失敗，再用相同方案誘導，未緩解發生率較高，需立即調整治療方案[4]。AML患者復發行再次誘導治療不緩解的概率也相當高[5]。兩者均屬于難治AML，是臨床血液科醫師面臨的較為棘手的問題[6]。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦CLAG方案為難治AML的一線挽救性療法[7-8]。本研究選取筆者所在醫院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治誘導失敗和6例難治復發AML患者為研究對象，采用上述方案進行治療，評估臨床效果及預后，為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治誘導失敗和6例難治復發AML患者為研究對象。男6例，女4例;年齡12～50歲，中位年齡37歲;4例初治誘導失敗患者為經1～2個足量標準誘導化療未獲得CR的患者，6例復發患者中早期復發、晚期復發各3例。所有患者經細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學及分子生物學（MICM）確診。按美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）危險分層：低危組1例，中危組3例，高危組6例。

1.2 方法

均采用CLAG方案：克拉屈濱+阿糖胞苷+重組人粒細胞集落刺激因子（GCSF）。克拉屈濱（生產企業：海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20052240）5 mg/m2，第1～5天靜脈滴注;阿糖胞苷（生產企業：濟南市嘉格生物科技有限公司，批準文號：H20080412）2 g/m2，第1～5天靜脈滴注;GCSF 300 μg/d，第0～5天皮下注射。共化療5 d。化療結束后定期對所有患者的血常規和肝腎功能進行檢測，當HGB<60 g/L或出現貧血癥狀時輸注紅細胞，PLT<20×109/L或有出血表現時輸注血小板，中性粒細胞絕對計數（ANC）<0.5×109/L時應用GCSF并轉入無菌病房[9]。化療開始時預防性使用抗真菌藥物伏立康唑分散片（生產企業：揚子江藥業，批準文號：H20140144），口服，200 mg/次，2次/ d。治療結束后對患者進行隨訪，隨訪時間為2年。

1.3 觀察指標及評價標準

血常規恢復正常并停用GCSF 3 d后復查骨髓象。療效評價標準為：形態學完全緩解（CR）：骨髓穿刺涂片中原始細胞<5%（至少計數200個有核細胞），無Auer小體的原始細胞或無髓外白血病持續存在，脫離輸血，中性粒細胞絕對計數∶1.0×109/L，血小板∶100×109/L;形態學完全緩解而血細胞計數未完全恢復（CRi）：除仍有中性粒細胞減少（<1.0×109/L）或血小板減少（<100×109/L）外符合CR所有標準;部分緩解（PR）：血細胞計數符合CR標準，骨髓原始細胞比例為5%～25%（同時較治療前下降50%以上）;未緩解（NR）：治療失敗，未達到上述標準[10]。治療有效率=（CR+CRi+PR）/總例數×100%。監測并觀察患者不良反應發生情況。化療結束后對患者進行隨訪，隨訪時間為2年，記錄患者的總生存時間（OS）、無復發生存時間（RFS）和生存情況。

2 結果

2.1 10例患者療效

5例CR，1例CRi，2例PR，2例NR，治療有效率為80%（8/10）。

2.2 10例患者不良反應

所有患者均出現明顯骨髓抑制，4級白細胞減少和血小板減少，并在骨髓抑制期出現發熱，6例發生敗血癥，經積極抗感染及輸注紅細胞、血小板等支持治療，病情均得到控制，所有患者均未發生肝腎功能損害。

2.3 10例患者隨訪結果

治療后，有4例進行異基因造血干細胞移植，均存活至今。隨訪期間有4例死亡，均為未進行移植患者。10例患者總生存時間為（19.87±3.21）個月，無復發生存時間為（13.27±3.02）個月。

3 討論

患者經1或2個療程足量誘導化療未完全緩解則為治療失敗，屬于難治AML。AML復發后，再次誘導治療難度相當大，臨床稱為復發難治AML，再次完全緩解及總生存率均較低，低于30%。克拉屈濱+阿糖胞苷+GCSF的組合被美國國家綜合癌癥網絡指南推薦為以上兩類患者的治療方案，簡稱CLAG方案。

抗核苷類似物克拉屈濱，最早用于毛細胞白血病和侵襲性淋巴瘤，后逐漸開始用于治療AML，藥物本身具有細胞毒作用，可直接誘導白血病細胞凋亡[11]。此外，克拉屈濱可抑制腺苷脫氨酶降解，提升細胞對阿糖胞苷攝取量，從而增強阿糖胞苷的細胞毒性，達到殺死腫瘤細胞的目的[12]。兩者具有良好的協同作用[13]。

鑒于克拉屈濱具有良好的抗腫瘤增殖功效，國外研究采用CLAG方案進行臨床研究，取得了良好的結果。Robak等[13]研究20例復發難治AML患者，其中10例完全緩解，2例部分緩解，有效率達60%。隨之國內也出現較多相關研究，茹麗娟等[14]研究8例復發難治AML患者，其中5例完全緩解，1例部分緩解，有效率為75%，總生存時間為9.5（2～18）個月。Duan等[15]研究33例復發難治AML患者，其中26例完全緩解，有效率為78.8%。本研究的療效結果與上述相近，6例形態學完全緩解，2例部分緩解，治療有效率為80%。此外，本研究還對CLAG方案的不良反應及預后做了進一步研究，發現10例患者在骨髓抑制期均出現中性粒細胞減少和血小板減少，6例發生敗血癥，可見CLAG方案的骨髓毒性較強，但也能夠控制，經積極抗感染及支持治療后，均安全度過骨髓抑制期，安全性較高。隨訪結果顯示，10例患者治療后的總生存時間為（19.87±3.21）個月，無復發生存時間為（13.27±3.02）個月。隨訪期間死亡4例，6例患者均具有較長及較高質量的生存期，其中4例均在完全緩解后進行異基因造血干細胞移植，均存活至今，提示患者在緩解后應當及早行異基因造血干細胞移植。

綜上所述，CLAG方案對初治誘導失敗和難治復發AML患者短期緩解療效好，但仍應橋接異基因造血干細胞移植以獲得長期療效。

參考文獻

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（收稿日期：2019-04-01） （本文編輯：李盈）