Cyp2c19 基因檢測在氯吡格雷治療冠狀動脈心臟病中的意義

李旭東 蘇志強 黃德城 楊云 黃有勝 唐永紅 代珊榮

冠狀動脈粥樣硬化會導致血管發生阻塞，致使冠狀動脈出現循環障礙、心肌缺血缺氧的一種心臟疾病，并且此疾病非常的普遍。冠心病的發病率與死亡率在當前的全世界范圍內都非常的高。而急性冠狀動脈綜合征發作的患者，治療時主張采用抗血小板，可以預防發生冠狀動脈粥樣硬化血栓[1-2]。氯吡格雷可以與血小板表面上的二磷酸腺苷進行選擇性地結合，然后來控制血小板的聚集。因為氯吡格雷的抗血小板作用之間存在著差異，所以，部分患者的血小板聚集能力不能被有效地抑制，而這種情況就被稱為氯吡格雷抵抗。出現抵抗的原因是因為氯吡格雷是一種前體藥，需要經過肝酶Cyp2c19催化氧化然后生成2-氧基-氯吡格雷，并進行水解之后形成活性代謝物，最終發揮自身的作用。而由于每個患者體內的Cyp2c19基因型具有著多樣性，所以，本研究先使用氯吡格雷進行基因型檢測，再根據檢測的結果選擇適合的藥物，以此來提高治療的有效性[3-4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2016年1月—2017年10月的我院冠心病患者120例為本次研究對象，本次研究經我院醫學倫理委員會批準，患者均對本次研究知情并簽署同意書。其中，所有患者均有心絞痛癥狀，并經運動平板、冠脈CTA、冠脈造影證實為冠心病，排除PCI術后、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、過敏等。采用隨機分組的方式將患者分成觀察組與對照組，而兩組患者的一般資料比較，無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 Cyp2c19基因型檢測 取觀察組患者的2 mL靜脈血液，然后使用乙二胺四乙酸鹽抗凝，在-20℃環境下保存，原因是為了提取基因組DNA。而提取基因組DNA采用的則是Tiangen基因組DNA提取試劑盒，根據說明書來進行血樣基因組DNA的提取。而對患者Cyp2c19基因型進行分型則是采用上海百傲科技有限公司生產的Cyp2c19基因型檢測試劑盒。

1.2.2 藥物治療 在常規治療的基礎上，對照組使用口服樂普藥業股份有限公司所生產的氯吡格雷（規格：75 mg×7片/盒，批準文號國藥準字H20123116）進行抗血小板的治療，每日服用一次，首日首次劑量300 mg，首日之后每日一次，口服75 mg，連續口服12個月。在常規治療的基礎上，觀察組其中為Cyp2c19 618GG基因型的患者實施氯吡格雷抗血小板的口服治療，每日服用一次，首日首次口服劑量300 mg，然后每日一次口服75 mg，連續12個月；而為Cyp2c19 618GA與Cyp2c19 618AA基因型的患者則是口服AstraZeneca AB生產的替格瑞洛（規格：90 mg×14片/盒，國藥準字J20130020），首日首次口服一次，劑量180 mg，然后每日每次服用90 mg，每日需要2次，堅持連續服用12個月。

1.3 觀察指標

經過12個月的治療之后，觀察兩組患者的Cyp2c19基因型的分布情況，并在此期間需要將兩組患者的不良心血管終點事件（反復心絞痛發作需PCI或是搭橋手術，與心肌損傷有關的肌鈣蛋白升高）等各項事件的發生率詳細的記錄下來。并觀察兩組患者的出血事件的發生率，分別是（大出血事件、中等出血事件、小出血事件），大出血具體表現為腦出血、消化道大出血等；中等出血則表現為皮膚瘀點、瘀斑直徑＞2 cm 或＜5 cm 的出血；小出血則表示直徑＜ 2 mm的皮下出血、口腔黏膜出血、肉眼血尿以及牙齦出血等。

1.4 統計學處理

使用SPSS 21.0統計學軟件來分析和處理數據；計數資料采用百分比表示，采用χ2檢驗；計量資料采用（）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 Cyp2c19基因型的分布情況

觀察組的患者中屬于Cyp2c19 618GA型有22例（36.7%），Cyp2c19 618GG型32例（53.3%），Cyp2c19 618AA型6例（10.0%），Cyp2c19 618A等位基因攜帶率為46.7%（28/60）。

2.2 比較不良心血管終點事件發生率

在經過治療之后，兩組中患者的不良心血管終點事件的發生率比較，觀察組的發生率為11.7%（7/60），對照組則為38.3%（23/60），比較存在著統計學差異（P＜0.05）。

2.3 兩組患者出血事件的發生率

經過治療之，兩組患者的出血事件的發生率觀察組要比對照組的發生率小，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者的一般資料比較

表2 兩組患者的出血事件的發生率[n（%）]

3 討論

隨著全球人口老齡化的極具加重以及人們生活水平的不斷提高，冠心病在我國已經有了極高的發病率，并且還在逐漸地增加，冠心病還是心血管疾病致死的主要原因之一[5]。經調查發現，我國在2013年的時候，城市居民中冠心病的死亡率已經達到了1.01‰，而在農村居民中冠心病的死亡率也達到1‰，與上年相比較的城市0.92%和農村的0.7%發生了明顯的增加[6-8]。冠心病的流行病學特點有幾項極為顯著的特征，那就是城市的發病率高于農村的發病率，男性的發病率高于女性的發病率[9]。但是，這些特征之間的差距正在快速的縮短。如果由于血小板聚集導致的栓塞，對于冠心病患者而言，將有極大地可能會發生心肌梗死或是急性心肌缺血，甚至嚴重的時候還會導致患者猝死。而合理地使用抗血小板聚集藥物，對于預防冠狀動脈粥樣硬化血栓事件以及治療冠心病的預等方面均有著良好的作用[10]。

氯吡格雷主要是使用在一類抗血小板聚集藥物中。但是，由于氯吡格雷的抗血小板作用是依賴機體進行代謝，然后再進行轉換成為活性形式，最后發揮自身所具有的抗血小板作用[11]。經過調查研究顯示，在體內氯吡格雷是根據 Cyp2c19來代謝的，但是患者體內的 Cyp2c19基因存在著多元化。因此，在代謝氯吡格雷的過程中，Cyp2c19基因的第618位堿基如果由G突變為A，那么氯吡格雷的代謝速度將會下降。所以，患者在采用氯吡格雷之前，需要進行Cyp2c19基因型檢測。本次研究通過以非PCI冠心病患者為研究對象，然后探討在氯吡格雷治療非PCI冠心病患者時Cyp2c19基因檢測的臨床意義[12]。

結果顯示，在經過治療之后，觀察組的不良心血管終點事件發生率為11.7%，而對照組患者的不良心血管終點事件發生率為38.3%，因此，對照組要高于觀察組。而兩組患者的出血率對比，觀察組的情況要優于對照組。所以，在對患者使用氯吡格雷以前，患者需要進行Cyp2c19基因型檢測，并根據檢測的個體化，對患者選擇針對性的抗血小板藥物。專家學者的研究顯示，根據基因型個體化采用氯吡格雷進行治療的冠心病患者出現不良心血管終點事件的幾率，要小于未個體化給藥患者，所以，與本研究結果相符。而出現上述結果的原因主要因為基因型Cyp2c19 618AA、Cyp2c19 618GA型的患者沒有及時將氯吡格雷代謝，從而致使無法形成活性形式，導致血小板的抑制作用非常差，患者出現不良心血管終點事件。

綜上所述，在臨床上使用氯吡格雷前進行 Cyp2c19基因檢測有著良好的作用，可以使得非PCI冠心病患者發生不良心血管終點事件的概率降低。