中藥復(fù)方辨證治療抑郁癥的現(xiàn)代數(shù)據(jù)研究＊

馬小雅，丁敏芮，施俠威，邵婧怡，李鑫舉，金竹青

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 天津 301617；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 杭州 310053)

抑郁癥是一種心境障礙，其臨床主要特征為抑郁情緒與處境顯著不對(duì)等[1]。全球范圍內(nèi)約有4.3% 的人身患抑郁癥，每年可導(dǎo)致超過一萬億美元的經(jīng)濟(jì)損失[2]。目前抗抑郁西藥的治療存在起效緩慢、易復(fù)發(fā)和療效不穩(wěn)定等問題[3]，常規(guī)抗抑郁藥物的有效率僅為60% -80% ，治愈率僅為30%[4]，如何提升抑郁癥治療效果，已經(jīng)成為該領(lǐng)域目前亟待解決的一大熱點(diǎn)難題。

中醫(yī)藥抗抑郁具有療效穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率低,副作用較少的優(yōu)勢(shì)，成為解決抗抑郁難題的突破口之一[5]。但是中醫(yī)藥在抗抑郁研究中尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，目前急需對(duì)抗抑郁療效明顯的中藥進(jìn)行大樣本、多中心的研究[6]。數(shù)據(jù)挖掘是基于隨機(jī)的大樣本數(shù)據(jù)從不完整的背景噪聲中提取有價(jià)值的知識(shí)與信息[7]，可以獲取研究的精髓和本質(zhì),為多中心研究提供有效的數(shù)據(jù)支撐。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘這一研究方法，對(duì)1959-2018年的現(xiàn)代抑郁癥研究進(jìn)行分析，為中醫(yī)抗抑郁研究的多中心化和新藥物的研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)研究類型

用于治療抑郁癥的中藥復(fù)方及現(xiàn)代臨床研究（含隨機(jī)對(duì)照或無對(duì)照組）。

1.1.2 試驗(yàn)對(duì)象

根據(jù)《中國(guó)精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》[8]、漢密爾頓抑郁量表及美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[1]，明確診斷為抑郁癥的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，中藥復(fù)方治療抑郁癥，包括基于證型表現(xiàn)辨證加減藥物。

1.1.4 治療措施的有效性

治療對(duì)象包括所有的抑郁癥患者，而非單一證型，且治療前后效果具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)分析類文獻(xiàn)。

1.2.2 試驗(yàn)對(duì)象

患者為并發(fā)抑郁癥或研究對(duì)象為動(dòng)物的文獻(xiàn)。

1.2.3 干預(yù)措施

使用中成藥提取物治療文獻(xiàn)；單味藥提取物治療文獻(xiàn)；方藥和其他措施如針灸、推拿聯(lián)合治療的文獻(xiàn)。

1.2.4 治療措施的有效性

無效和癥狀未明顯改善或療效不如西藥的文獻(xiàn)。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)來源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集1959年1月1日-2018年6月30日所有與方藥治療抑郁癥相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3.2 檢索方式

中文檢索方式為主題詞加關(guān)鍵詞，檢索主題詞為：抑郁、抑郁癥、郁證；檢索關(guān)鍵詞為：方、藥、方劑、組方、復(fù)方、湯、散、丸、劑等。

1.3.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的潛在相關(guān)文獻(xiàn)獲取其全文，重復(fù)發(fā)表的以最新的版本納入。

1.4 數(shù)據(jù)處理

提取題目、期刊、年份、干預(yù)措施、處方等信息，根據(jù)《中藥大辭典》[9]收錄藥物名稱、歸經(jīng)、性味等，統(tǒng)一規(guī)范藥物信息，如把“田七”改為“三七”；并對(duì)同種藥物的不同炮制品進(jìn)行區(qū)分，如“生姜”、“干姜”、“炮姜”分三類錄入。

1.4.1 頻次分析

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24.0 將獲取處方的藥物信息進(jìn)行處理，內(nèi)容包括藥物的頻次、支持度、置信度。置信度和效度是用來反映數(shù)據(jù)可信性和有效性的參數(shù)，筆者基于信度和效度基本可信的前提，選取高支持度的數(shù)據(jù)。

1.4.2 因子分析

因子分析法是揭露多個(gè)變量之間的相關(guān)性，并用少數(shù)指標(biāo)，即公因子，來反映原始變量之間相互依賴關(guān)系，并結(jié)合實(shí)際背景予以解釋[10]。本研究應(yīng)用IBM Spss Statistics 24.0 對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行KMO 和巴特利特球形檢驗(yàn)，通過以上兩種檢驗(yàn)方法辨明所得數(shù)據(jù)是否與因子分析方法相匹配，然后運(yùn)用主成分分析提取特征值大于1 的數(shù)據(jù)，輸出因子得分系數(shù)矩陣和因子碎石圖，因子碎石圖顯示了因子個(gè)數(shù)及其反映原變量的程度，因子得分系數(shù)矩陣清晰地說明了因子與原始變量之間的關(guān)系以及對(duì)應(yīng)于每個(gè)因子的變量之間的關(guān)系，即深度剖析高頻藥物在復(fù)方運(yùn)用中的協(xié)調(diào)與拮抗關(guān)系，以及這種關(guān)系的數(shù)量與類別。

表1 使用頻次大于25的藥物

表2 KMO和巴特利特球形檢驗(yàn)

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)

342首方劑中共涉及藥物193味，對(duì)其進(jìn)行頻數(shù)分析得出頻次大于25的藥物如下（表1）。從頻數(shù)分析可以看出，治療抑郁的藥物主要由補(bǔ)虛藥、理氣藥、活血化瘀藥和安神藥組成。

2.2 因子分析

對(duì)來自頻數(shù)分析的前20 種高頻次藥物進(jìn)行因子分析，首先KMO 和巴里特檢驗(yàn)如下（表2）。可得KMO> 0.6，Barlett 球形檢驗(yàn)P< 0.001，說明數(shù)據(jù)適合進(jìn)行因子分析。然后使用主成分分析，提取公因子，其碎石圖和因子載荷圖分別見圖3 和表3。從碎石圖可以看出8 個(gè)因子即滿足特征值為一，且8 之后曲線也趨于平坦，可見因子載荷較分散，但可以提取8 個(gè)公因子。

表3 治療抑郁的高頻藥物的因子分析載荷圖

圖1 治療抑郁的高頻藥物的因子分析碎石

因子分析得出的八個(gè)公因子：①F1載荷系數(shù)值最高為郁金、香附、川芎、石菖蒲、丹參、遠(yuǎn)志，這些藥物組合多入心經(jīng)、腎經(jīng)，可以行氣解郁、養(yǎng)心安神，提示氣郁不舒、心腎不交可能為抑郁癥的病機(jī)之一；②F2 載荷系數(shù)值最高位茯苓、柴胡、半夏、陳皮，這些藥物組合可以疏肝解郁、理氣化痰，提示肝郁痰阻、蒙蔽心神可能為抑郁癥的病機(jī)之一；③F3 載荷系數(shù)值最高為當(dāng)歸、白術(shù)、白芍、黃芪，這些藥物組合可以補(bǔ)氣養(yǎng)血，提示氣血虧虛可能為抑郁癥的病機(jī)之一；④F4載荷系數(shù)最高為黃芪、人參、遠(yuǎn)志、丹參、酸棗仁，這些藥物組合可以補(bǔ)氣安神，提示心氣不足可能是抑郁癥的病機(jī)之一；⑤F5 載荷系數(shù)值最高為大棗、人參、香附、遠(yuǎn)志，這些藥物組合補(bǔ)中益氣，養(yǎng)心安神，提示心脾兩虛可能是抑郁癥的病機(jī)之一；⑥F6載荷系數(shù)值最高為陳皮、黃芪、川芎、香附，這些藥物組合多入肝經(jīng)、脾經(jīng)，可以補(bǔ)中益氣，疏肝理氣，提示肝郁脾虛可能為抑郁癥的病機(jī)之一；⑦F7載荷系數(shù)值最高為酸棗仁、川芎、梔子、人參、枳實(shí)、白術(shù)，這些藥物組合可行氣解郁、清熱涼血，提示氣郁化火可能為抑郁癥的病機(jī)之一；⑧F8載荷系數(shù)值最高為丹參、梔子、當(dāng)歸，這些藥物組合可補(bǔ)血活血，清熱涼血，提示熱結(jié)血瘀可能為抑郁癥的病機(jī)之一。

綜上可得，心腎不交、肝郁痰阻、氣血虧虛、心脾兩虛、心氣不足、肝郁脾虛、氣郁化火和熱結(jié)血瘀八個(gè)證型，治法為補(bǔ)中益氣、理氣化痰、行氣解郁、清熱涼血、養(yǎng)心安神和補(bǔ)氣養(yǎng)血六個(gè)治法類別，其相應(yīng)規(guī)律見表4。

3 討論

研究結(jié)果顯示，研究時(shí)間范圍內(nèi)治療抑郁癥的高頻藥為柴胡、茯苓、白芍、郁金、當(dāng)歸、甘草、川芎、石菖蒲等；抑郁癥涉及心腎不交、肝郁痰阻、氣血虧虛、心脾兩虛、心氣不足、肝郁脾虛、氣郁化火和熱結(jié)血瘀8 個(gè)證型，補(bǔ)中益氣、理氣化痰、行氣解郁、清熱涼血、養(yǎng)心安神和補(bǔ)氣養(yǎng)血是治療抑郁癥的6 個(gè)治法類別。可是，中藥治療抑郁癥依然保留著辨證論治的特色。近年大量研究表明，辯證論治在理論上和臨床實(shí)踐上均價(jià)值顯著。

汪振杰指出虛實(shí)夾雜證、虛證去甲腎上腺素（NE）均低于正常水平,而實(shí)證與正常無異；實(shí)證、虛實(shí)夾雜證及虛證5-羥色胺（5-HT）均低于正常水平；虛證多巴胺（DA）低于正常,實(shí)證與虛實(shí)夾雜證與正常無異；虛實(shí)夾雜證及虛證乙酰膽堿（ACH）均低于正常水平，實(shí)證與正常水平無差別[11]。王美香也指出，肝郁痰阻證抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（INH）功能亢進(jìn)，肝郁脾虛證INH 功能低下，而興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（EXC）表現(xiàn)剛好相反，肝郁痰阻證EXC 功能亢進(jìn)、肝郁脾虛證EXC 功能低下[12]。由此可知，抑郁癥的生理機(jī)制并不相同，辯證論治能針對(duì)不同生理有效施治。

目前抗抑郁臨床通常使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，其都具有起效緩慢的缺點(diǎn)，往往服藥4-6周后才能產(chǎn)生明顯效應(yīng)，而快速抗抑郁藥安全性尚無定論，體弱者以及肝、心、腎疾病患者不應(yīng)使用，且西藥不分證型，并非對(duì)所有病人有效。但是臨床研究表明，中藥辨證論治能夠有效彌補(bǔ)現(xiàn)有西藥治療抑郁癥的缺陷，周仁義、李淑英運(yùn)用活血解郁法治療抑郁癥，干預(yù)組用逍遙散加減，對(duì)照組給以氟西汀，持續(xù)8 周，結(jié)果治療組效顯著且副作用明顯小于對(duì)照組[13]。高孟翠等人采用辨證治療抑郁癥,逍遙散對(duì)應(yīng)肝氣郁滯患者；柴苓黃連溫膽湯治療肝郁痰阻；肝郁血瘀患者服用天王補(bǔ)心丹；肝郁脾虛以歸脾湯；肝膽氣虛給予安神定志丸；肝腎陰虛證采用酸棗仁加交泰丸，治療3 療程（84 d），總有效率高達(dá)96.4% ，遠(yuǎn)超現(xiàn)有西藥60% -80% 的有效率[14]。賈曉靜用柴胡疏肝散治療抑郁癥，并根據(jù)證型加減藥物，心悸加遠(yuǎn)志、酸棗仁、柏子仁、茯神；肝郁化火加沙參、阿膠、黃連；食郁加代赭石、麥芽、旋覆花、神曲、佛手；月經(jīng)不調(diào)加桃仁、當(dāng)歸、紅花、郁金、丹參，連續(xù)治療45 d，其有效率也高達(dá)97.14% ，且無明顯不良反應(yīng)[15]。周欣、薛文達(dá)等人將越鞠丸與氟西汀進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)給藥3 d后即可顯著改善抑郁癥狀，而對(duì)照組給藥7 d都無改善，且越鞠丸停藥3 d后藥效仍然存在[16]。此外，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面，虢周科、富文俊對(duì)200名患者進(jìn)行了為期2年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)中藥加認(rèn)知治療組的復(fù)發(fā)率顯著低于西藥對(duì)照組和純認(rèn)知治療組[17]。由此可見，中藥復(fù)方辨證治療抑郁癥具有療效顯著、副作用小、起效快、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)，無論是純中藥治療還是中西醫(yī)結(jié)合都能為臨床抗抑郁提供極具價(jià)值的可選方案。

表4 基于數(shù)據(jù)挖掘的抑郁癥治療方案

本文所建立的數(shù)據(jù)庫不包含認(rèn)知療法，電刺激療法以及針灸等方法聯(lián)合治療抑郁癥的文獻(xiàn)，中西藥結(jié)合輔助以上療法是否會(huì)取得更好的療效有待進(jìn)一步深入探究。

3.1 藥理共性

數(shù)據(jù)挖掘所得前20味高頻藥物，即茯苓、大棗、白芍、郁金、當(dāng)歸、石菖蒲、半夏、甘草、香附、川芎、白術(shù)、陳皮、遠(yuǎn)志、酸棗仁、丹參、生姜、黃芪、梔子、枳實(shí)、柴胡、人參，均含有黃酮類化合物和揮發(fā)油成分。黃酮類化合物是一種具有2-苯基色原酮結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物，其骨架上的羥基能夠電離出氫原子中和氧自由基，從而避免氧化損傷[18]；高頻藥的揮發(fā)油主要成分為萜類化合物，萜類化合物是異戊二烯聚合物和同類衍生物的統(tǒng)稱，其中三萜類物質(zhì)能夠增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，從而減輕氧化[19]。兩種物質(zhì)均有抗氧化效果。

抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚無定論，但Mustafa Bilici[20]、Michael Maes[21]等人證明，抑郁癥伴隨脂質(zhì)過氧化和免疫激活，血漿中抗氧化酶活性降低，削減對(duì)活性氧的保護(hù)，使蛋白質(zhì)和DNA 氧化或亞硝化，造成神經(jīng)退變性損傷。而且，耐藥性抑郁癥的脂質(zhì)過氧化尤為嚴(yán)重，目前氧化應(yīng)激途徑治療已成為該病的首要目標(biāo)[22]。作為是抑郁癥發(fā)病和耐藥性的機(jī)制之一，筆者挖掘的20味高頻藥物可以通過抗氧化有效減輕抑郁癥的神經(jīng)損傷，起到緩解病情或提高西藥有效率的作用。

本研究對(duì)近幾十年的現(xiàn)代抑郁癥研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，通過頻數(shù)分析和因子分析兩種方法，發(fā)現(xiàn)1959至-2018 年治療抑郁癥的高頻藥都含有黃酮類化合物和揮發(fā)油成分，能通過抗氧化作用治療抑郁癥，且中醫(yī)臨床上采用辨證論治治療抑郁癥療效顯著，為臨床治療和基礎(chǔ)研究提供進(jìn)一步的借鑒。