維生素補充劑在肝癌防治中的臨床應用

湯敏譽　陳育杭　周航　盧澤潮　張亞雷

【中圖分類號】R735 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2019）01-0242-03

中國是肝癌的高發(fā)病率地區(qū)，中國肝癌的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)都處于較高水平[1]。在原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）中，肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的90%以上，是最常見的一種病理類型[2]。對于成年男性，肝癌是全球第5大最常見的癌癥，而且是世界上癌癥死亡的第2大原因；對于成年女性，肝癌是第7大最常見的癌癥，而且是癌癥死亡的第6大原因[2]。肝癌患者的預后非常差，癌癥預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低肝癌死亡率的主要手段。

在發(fā)展中國家，乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）感染約占全部肝癌的60%，丙肝病毒（hepatitis C virus， HCV）感染率為33%[3]。并且任何原因引起的慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）患者發(fā)生肝細胞癌的風險增加。在美國和其他幾個低風險的西方國家，與酒精有關的肝硬化和可能與肥胖有關的非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被認為是肝癌的主要原因[2]。

許多研究表明，服用多種維生素可能會降低癌癥風險。并考慮到維生素在肝癌發(fā)生的化學預防和延緩肝癌進展過程的重要性，在疾病早期保證足夠的維生素攝入量是很重要的[4]。富含微量營養(yǎng)素的飲食可以減少肝癌的發(fā)生和降低肝癌的死亡率。但是我國很少有人（少于17.5%）服用維生素補充劑，中國的食品供應也沒有維生素和礦物質(zhì)的強化[5]。通過對文獻的回顧，本文對維生素在肝癌中的作用作一綜述。

1 維生素與癌癥相關性的流行病學證據(jù)

流行病學研究表明，HCC的發(fā)生與維生素A的攝入量成反比，提示維生素A可能對HCC具有化學預防的作用[4， 6， 7]。與此同時維生素B6缺乏癥也已被證實是HCC發(fā)展的重要原因[8]。血清維生素D濃度的降低與增加肝癌發(fā)病風險有關，因此低水平的維生素D是癌癥發(fā)生的一個重要危險因素[9， 10]。補充維生素D可能是一種肝癌防治策略。流行病學研究表明從飲食或補充劑中攝取維生素E可以降低患肝癌的風險[5]。這些流行病學研究提示服用多種維生素可能會降低癌癥風險。

2 維生素在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

2.1 維生素A在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

維生素A具有潛在的抗癌作用，其機制如下：（1）氧化損傷已被證明在HCC的發(fā)展中起著關鍵作用，維生素A具有抗氧化活性[4， 11-13]，有對抗自由基的強大能力，能穩(wěn)定細胞膜免受自由基攻擊[12]；保護細胞不受DNA變化和凋亡的影響[11， 12]；對抗活性氧物種的損傷；并且阻止活性氧激活肝星狀細胞，防止肝纖維化和肝病進展[13]。（2）維生素A在細胞增殖和分化中起重要作用。維生素A的缺乏可能會導致突變肝細胞的形成，形成肝癌細胞的祖細胞[4， 14]。（3）增強免疫應答：維生素A的代謝中間產(chǎn)物維甲酸可誘導人肝癌組織中MHC類Ⅰ類配體MICA/B的表達，增強自然殺傷細胞介導的肝癌細胞免疫應答[6]。（4）抗炎：有文獻表明炎癥的全身水平與微量營養(yǎng)素狀態(tài)呈反比關系，而局部炎癥被認為在肝癌的發(fā)展中起著關鍵作用[15]。

有研究表明適度飲食攝入的維生素A（低于2300?g RE /天）可以有利于在該人群中PLC的預防[11]。但在動物模型中提示補充抗氧化劑會增加癌癥發(fā)生和腫瘤細胞進展的風險[16]。因此適量的抗氧化劑攝入是可取的，而大量攝入抗氧化劑是不安全的。

2.2 維生素B在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

B族維生素，包括維生素B1（硫胺素），維生素B2（核黃素），維生素B6（吡哆素），維生素B12（鈷胺素）和葉酸，參與許多重要的生理功能。Lin等的實驗指出隨著HCC由低階段向高階段發(fā)展，維生素B2、B6水平降低。維生素B2缺乏影響上皮完整性、前列腺素生物合成率，這兩者均和癌變相關。維生素B6是參與谷胱甘肽（glutathione，GSH）代謝的酶的輔助因子，維生素B6缺乏進一步下調(diào)GSH合成，損害抗氧化防御，這可能進一步促進癌癥的有害發(fā)展[17]。同時維生素B6和維生素B2也通過清除自由基表現(xiàn)出抗氧化活性[17]。Cheng等實驗提出大劑量補充維生素B6可能直接降低血漿同型半胱氨酸，這將進一步增加維生素B6的抗氧化能力[8]。Butler等報告提出缺乏維生素B6可能影響正常的一碳代謝，從而可能通過DNA合成、修復和甲基化增加肝細胞癌變的幾率[18]。

2.3 維生素C在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

維生素C是一種主要的抗氧化維生素，可以有效地抑制自由基的產(chǎn)生，阻止氧化損傷[19-21] 。同時維生素C具有抗炎作用，抑制腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移[19， 21]。另一方面，維生素C可以誘導HCC細胞凋亡：高劑量的維生素C可以起到促氧化劑的作用[21]，Chen等人報告高劑量維生素C能夠加速產(chǎn)生額外的活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起HCC細胞DNA損傷和ATP耗竭，誘導肝癌細胞凋亡[22]；Lv H等[23]實驗研究表明，維生素C通過鈉離子依賴的維生素C轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-dependent vitamin C transporter， SVCT）優(yōu)先殺害肝癌干細胞（cancer stem cells， CSCs）。維生素C通過SVCT-2在CSCs中生成大量ROS，隨后引起DNA損傷和ATP耗竭，導致HCC G2/M期細胞周期阻滯和誘導半胱天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）依賴性凋亡；Sajadian S O等實驗表明維生素C可以通過增強DNA甲基化抑制劑——5-氮雜胞苷（5-Azacytidine ，5-AZA）誘導活性去甲基化使HCC細胞周期阻滯，誘導HCC細胞凋亡[24]。

2.4 維生素D在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

維生素D在許多癌細胞系統(tǒng)中被證明具有抗腫瘤作用，包括抗增殖、促凋亡、抗血管生成和抗侵襲性[10， 25]，因此具有潛在的抗癌作用，其機制如下：（1）慢性炎癥和纖維化是肝細胞癌的標志。維生素D通過抑制肝星狀細胞 （hepatic stellate cell，HSC）膠原蛋白的產(chǎn)生，具有抗肝纖維化作用[25]。同時維生素D的活性代謝物1α，25（OH）2D3可以控制過度的炎癥反應。（2）TGF-β（Transforming growth factor-beta）信號被認為是致癌的關鍵，可營造一個有利的微環(huán)境促進腫瘤細胞生長，接受維生素D治療后TGF-β明顯下降[26]。（3）1α，25（OH）2D3通過抑制血管形成，防止血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導的肝細胞癌變[26]。此外，維生素D增強了許多化療藥物的抗腫瘤作用。

2.5 維生素E在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

維生素E具有抗癌作用，其機制如下：（1）維生素E可以在體外誘導各種細胞類型的細胞凋亡，并在體內(nèi)抑制腫瘤的發(fā)生[27]。（2）維生素E具有抗氧化作用，可以保護細胞結(jié)構(gòu)的完整性，防止脂質(zhì)過氧化和含氧自由基的損害[28]。（3）維生素E可以防止DNA損傷，增強DNA修復[28]。但是一項Meta分析指出高劑量的維生素E可能通過拮抗維生素K功能，增加所有原因的死亡率[29]。

2.6 維生素K在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機制

腫瘤組織中明顯異常的一種成分是維生素K的含量，與正常肝臟相比，HCC中維生素K的含量急劇下降[30]。維生素K已被證明在包括HCC在內(nèi)的幾種癌癥中發(fā)揮腫瘤抑制作用，并被報道在肝癌治療中具有有益作用。維生素K可以抑制肝癌細胞系的生長和侵襲并誘導凋亡，其機制如下：（1）維生素K通過Caspase信號通路誘導HCC細胞凋亡，抑制HCC生長[31]。（2）維生素K2通過活化激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），誘導細胞周期阻滯，激活下游轉(zhuǎn)錄因子，激活與生長抑制相關的增強子，從而抑制HCC細胞的生長和侵襲[27]。（3）肝癌衍生生長因子（Hepatoma-derived growth factor ，HDGF）參與到肝癌細胞的增殖中，而維生素K2對HDGF基因表達有明顯抑制作用，能明顯抑制HDGF蛋白和mRNA的表達[32]。雖然各種研究報告了維生素K的抗肝癌作用，但目前單獨使用維生素K時似乎沒有顯示出顯著的抗腫瘤作用[33]。克服這種情況的一種方法是與維生素K和其他具有抗癌特性的試劑，如與索拉非尼聯(lián)合使用提高索拉非尼的抗腫瘤作用[34， 35]。

3 結(jié)論：

3.1 多種維生素缺乏可能促進肝癌的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 多種維生素在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有一定抑制作用。

3.3 適當補充多種維生素有助于預防肝癌的發(fā)病及降低肝癌的死亡率

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