HE4在卵巢癌中的應用研究進展

袁偉

【摘 要】卵巢癌（ovarian cancer，OC）常因起病隱匿導致延誤診治，預后往往很差，是最致命的婦科惡性腫瘤。臨床上鑒別女性盆腔腫塊的良惡性仍較困難，血清HE4在臨床上的應用逐漸普及，這使得卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷有了新的進展，它對卵巢癌的診斷特異性較好，補充了CA-125的不足之處，是一個具有前景的卵巢腫瘤標志物。

【關鍵詞】HE4；CA-125；卵巢惡性腫瘤風險預測模型（ROMA）；哥本哈根指數（CPH-I）

【中圖分類號】R19 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2019）01-0221-01

OC是全世界死亡率最高的女性生殖系統惡性腫瘤。約70～75%的患者被診斷出時已為III期或IV期，生存率達到5年的患者不超過30%。因此，改善OC患者的生存率關鍵在于提高早期卵巢癌的檢出率，然而尋找早期檢出卵巢癌的方法一直是醫學界的研究熱點及難題。

糖類抗原125（CA-125）是臨床實踐中應用最廣泛的卵巢腫瘤標志物，但CA-125在有些類型OC中幾乎不表達，特別是在非上皮性的腫瘤（即生殖細胞或性索間質細胞腫瘤）中呈低水平表達甚至無表達；在上皮性卵巢癌（ EOC）中，CA-125在漿液性和子宮內膜樣腫瘤中的表達較高，而在黏液性及透明細胞癌中較低，因此CA-125在診斷OC時特異性較差，敏感性也是有一定限制的。

人附睪分泌蛋白4（HE4）是由基因WFDC2編碼、分子量為13KDa的蛋白，它定位在人染色體20q12-13.1上，其成熟的糖基化分泌形式分子量約為25Kda。HE4具有兩個高度保守的結構域，一個由8個半胱氨酸殘基構成的“4個二硫鍵核心”組成，另一個是由兩個乳清酸性蛋白（WAP）組成，WAP結構域因其有抑制性的環結構，故具有抑制蛋白酶的特性。1999年，Schummer等[1]通過印跡雜交技術、聚合酶鏈式反應（PCR）等方法在EOC病例中檢測，結果發現HE4在EOC中高表達，而在癌旁組織或良性腫瘤中低表達甚至無表達。但HE4在漿液性和子宮內膜樣OC中表達水平較高，而在粘液性與透明細胞癌中表達水平較低甚至不表達。

可絕經前后的CA-125、HE4水平及OC發生率有多大差異一直存在爭議，故學者們又摒棄單用HE4與CA-125診斷OC的方法，而把復雜的數學公式與腫標結合起來。2009年，Moore等[2]提出了卵巢惡性腫瘤風險預測模型（ROMA），該模型需要三個數據，即患者血清HE4值、CA-125值和絕經狀態，代入公式計算預測指數（PI），絕經前：PI=-12.0+2.38×ln（HE4）+0.0626×ln（CA-l25）；絕經后：PI=-8.09+1.04×ln（HE4）+0.732×ln（CA-l25）；再代入另一公式計算出ROMA指數，ROMA（%）=Exp（PI）/[1+Exp（PI）]×100（其中ln為自然對數，Exp為以e為底數的指數函數），所得的值即為罹患卵巢惡性腫瘤的風險指數，大于臨界值為高風險，低于臨界值為低風險。其預測卵巢惡性腫瘤風險較單一一種腫標的診斷效能更佳。

一直以來，人們對絕經的概念模糊（年齡超過50歲/停經一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平等），使得ROMA的計算公式選擇隨之變得模棱兩可，相比之下，年齡卻是一個更佳的變量。Karlsen等[3]在2015年提出了一個新的預測模型——哥本哈根指數（CPH-I），需將HE4、CA-125和年齡代入公式：CPH-I=-14.0674+1.0649×log2（HE4）+0.6050×log2（CA125）+0.2672×年齡/10，再計算指數：PP（%）=e（CPH-I）/ [1+e（CPH-I）]×100。PP（%）超過臨界值即被認為是卵巢癌高風險；隨后又選擇8個國家人群對CPH-I進行了驗證，其中包括1060例良性卵巢腫瘤患者和550例OC患者，結果提示CPH-I的診斷效能與ROMA相似（AUC：0.960 VS 0.954）。可見CPH-I與ROMA的優勢相當，但前者只需一套公式，無需辨別患者絕經與否，相比之下臨床應用更方便。

OC本身病理復雜，臨床癥狀千奇百怪，至今仍未尋找出診斷早期卵巢癌的絕佳腫瘤標志物，本文主要針對HE4以及與之相關的預測模型進行闡述，但對于預測模型的臨床應用價值究竟如何，日后仍需對其進行大量的研究。

參考文獻

[1]Schummer M， Ng WV， Bumgarner RE， et al. Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas [J]. Gene， 1999， 238（2）：375-385.

[2]Moore RG， McMeekin D， Brown A， et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass [J]. Gynecol Oncol， 2009， 112（6）：40-46.

[3]Karlsen MA， H?gdall EV， Christensen IJ， et al. A novel diagnostic index combining HE4， CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer - An international multicenter study in women with an ovarian mass [J]. Gynecol Oncol 2015， 138（3）：640-6.