格拉斯哥評分對局部晚期食管癌放化療預后判斷的價值探討

林貴山，駱華春

研究證實，腫瘤相關炎癥反應能夠通過促進腫瘤細胞增殖、提高腫瘤細胞運動與侵襲能力、誘導腫瘤血管生成、抑制機體抗腫瘤免疫反應等多種途徑，促進腫瘤的發生、增殖、侵襲和轉移[1-3]。大多數腫瘤與炎癥關系的相關研究采用如下炎癥指標：C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清白蛋白、格拉斯哥評分(Glasgow prognostic score，GPS)或改良GPS(modified Glasgow prognostic score, mGPS)、中性粒細胞和淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板和淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、CRP和白蛋白比值(CRP to albumin，CAR)、預后指數(prognostic index，PI)和系統免疫-炎癥指數(systemic immune-inflammation index，SII)等[1-2]。Ross等通過薈萃分析，得出GPS和NLR這兩個指標與不可手術的惡性腫瘤的預后相關性較為明確[1]。本研究通過回顧性分析局部晚期食管鱗癌放化療后的預后影響因素，并動態觀察治療前后GPS的變化能否更好地預測放化療后的療效，希望給臨床治療提供一定的參考。

1 對象和方法

1.1對象 收集2014年4月-2016年3月在福建省立醫院和南京軍區福州總醫院治療的局部晚期食管鱗癌患者117例，男性76例，女性41例，年齡(50.2±2.35)歲(23～75歲)。按AJCC第七版分期，Ⅱ～Ⅳ期各34，51和32例。入組標準：病理證實為鱗狀細胞癌；未行腫瘤相關治療；不可手術切除或不愿手術者；治療前3天內已檢查CRP、血清白蛋白。排除標準:非鱗癌者；合并或既往存在其他腫瘤；不能耐受同步放化療者；術前1周內存在感染征象；遠處轉移者。患者的一般資料見表1。

1.2方法

1.2.1收集數據 收集治療前1周內以及治療結束時的三大常規、CRP和生化全套，患者治療前一般情況(性別、年齡、腫瘤部位、組織分化程度、TNM分期)以及治療后的影像學資料等。計算治療前和治療結束時的GPS，分別記為GPS1和GPS2。

GPS評分法：血清白蛋白<35 g/L為異常，CRP>10 mg/L為異常。白蛋白和CRP均異常者GPS記為2；二者均正常者記為0；任一個指標異常者記為1。根據治療前后GPS的變化，把病例分成3組：A組為GPS好轉者(GPS由2變為1或0，以及由1變為0)；B組為GPS無變化者；C組為GPS惡化者(GPS由0變為1或2，以及由1變為2)。

1.2.2治療方式 患者治療前均行胃鏡檢查、頸胸部和全腹部CT、食管造影、CRP以及三大常規和生化全套檢查，顱腦MRI和ECT骨顯影作為可選項。患者均進行同步放化療，放療設備：直線加速器(600C/D或Trilogy，美國瓦里安公司)；放療方式：6MV-X線，劑量60 Gy/30F/6W，調強放射治療；放療計劃軟件：CMS或Pinnacle(11.0，荷蘭飛利浦公司)；化療方案：安素泰(紫杉醇注射液，美國輝瑞公司)45 mg/m2+鉑爾定(卡鉑注射液，意大利施貴寶公司，AUC=2)，放療期間每周1次，共6周，靜脈輸注。

表1117例局部進展期食管癌患者的一般資料

Tab 1Characteristics of 117 patients of locally advanced esophageal cancer

一般資料n%年齡/歲 <657765.8 ≥654034.2性別 男7665.0 女4135.0BMI/(kg·m-2) <18.52521.4 18.5～23.95950.4 >23.93328.2分化程度 高3126.5 中4941.9 低3731.6原發位置 頸段3630.8 上段3126.5 中段2723.1 下段2319.6T分期 11512.8 22319.7 34941.9 43025.6N分期 02420.5 11916.2 25849.6 31613.7TNM分期 Ⅱ3429.1 Ⅲ5143.6 Ⅳ3227.3GPS1 02117.9 16152.2 23529.9GPS2 01815.4 15950.4 24034.2

BMI：指體質量指數；GPS1及GPS2：分別指治療前及治療后患者的格拉斯哥評分.

1.2.3隨訪、觀察指標和療效評定 治療第1天為觀察起點，前3年每3月復查1次，3～5年每半年復查1次，末次隨訪時間為2018-06-30。患者均完成整個放療療程和4次同步化療，109例完成第5次化療，104例完成第6次化療。未完成化療的原因：3級消化道反應、放射性食管炎和骨髓抑制。局部無復發生存時間(recurrence free of survival，RFS)定義為開始放療至食管原發灶復發的時間間隔；總生存時間(overall survival，OS)定義為開始放療至患者死亡的時間間隔。近期及遠期療效按實體瘤療效評價標準RECIST1.1標準進行評估[1]；毒副反應按照WHO化療毒副反應分級標準及美國放射腫瘤協作組急性放射性損傷標準進行評價。

1.3統計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行統計學處理，不同表達組的差別采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存率曲線，并行Log-rank檢驗；預后多因素采用Cox比例風險模型。α=0.05為顯著性檢驗水準。

2 結 果

2.1治療前后的GPS 入組患者均可評價療效，無失訪者。治療前GPS為0，1，2的例數分別為21，61和35例，而治療后GPS為0，1，2的例數分別為18，59和40例。治療前后GPS有變化者51例(43.59%)，其中治療后好轉者21例(17.95%)、惡化者30例(25.64%)。

2.2近期和遠期療效 治療結束后進行療效評價，腫瘤完全緩解32例(27.35%)、部分緩解73例(62.39%)、疾病穩定12例(10.26%)、疾病進展0例。局部RFS為8.79～42.21月，中位時間21.71月(95%CI：20.36～23.95月)；OS為11.90～51.2月，中位時間27.12月(95%CI：25.32～29.56月)。患者1～4年的局部無復發生存率分別為100%，65.14%，25.28%及10.21%，而總生存率分別為100%，83.23%，41.13%及19.38%。

2.3不同GPS患者的局部無復發率和總生存率 治療前不同GPS患者的局部無復發生存率(χ2=6.325，P=0.042)和總生存率(χ2=6.638，P=0.039)差別均有統計學意義，治療后不同GPS患者的局部無復發生存率(χ2=8.304，P=0.016)和總生存率(χ2=8.377，P=0.015)差別也均有統計學意義。治療前后不同GPS變化組間的局部無進展生存率(χ2=26.406，P=0)和總生存率(χ2=19.325，P=0.001)差別均有統計學意義，生存曲線相對GPS1和GPS2差別更為明顯(圖1)。

A：治療前不同GPS的RFS曲線； B：治療前不同GPS的OS曲線； C：治療后不同GPS的RFS曲線； D：治療后不同GPS的OS曲線； E：治療前后不同GPS的RFS曲線； F：治療前后不同GPS的OS曲線.

2.4RFS和OS預后的單因素和多因素分析結果 單變量分析顯示，性別、原發位置、治療前后GPS評分和TNM分期Ⅳ期可影響局部RFS(P=0.048，0.043，0.029，0.021和0.036)；原發位置、治療前后GPS評分和TNM分期Ⅳ期可影響OS(P=0.045，0.032，0.024和0.042)。Cox比例風險模型多因素分析顯示，治療前后GPS評分和TNM分期Ⅳ期可影響RFS及OS(P=0.025，0.011，0.031和P=0.027，0.014，0.043，表2)。

2.5治療相關副作用 治療過程中，急性放療毒副反應主要有放射性食管炎和放射性肺炎；化療毒副作用主要有骨髓抑制和消化道反應(表3)。

2.6放射性食管炎與治療前后GPS的相關性 各級放射性食管炎在治療前后不同GPS值的例數分布見表4，χ2檢驗顯示組間差別無統計學意義。

表2 影響RFS和OS的多因素分析

RFS：局部無復發生存時間；OS：總生存時間；BMI：指體質量指數；GPS1及GPS2：分別指治療前及治療后患者的格拉斯哥評分.

表3 治療過程中的急性毒副反應

表4 放射性食管炎與GPS

3 討 論

根據全球癌癥流行病學統計顯示，全球每年食管癌新發病例數約455 800例，死亡人數約400 200例[4]。中國是世界上食管癌發病率最高的地區之一，其5年生存率僅為20%[5]。食管癌的生物學特點往往具有較高局部復發率和遠處轉移率，總體預后差。對于局部晚期食管癌，近年來相關研究顯示，同步放化療可顯著延長患者的中位生存期，但仍有部分患者無法從中獲益。因此，探討同步放化療療效評估的有效指標，也是提高療效的基礎[6]。

近年來，惡性腫瘤相關炎癥反應與患者預后的關系成為研究熱點。研究證實，炎癥指標綜合反映患者的營養水平和免疫狀態，與惡性腫瘤的預后存在著密切關系[7-13]。GPS與預后的相關性已較為明確，其機制主要表現為腫瘤的慢性炎癥反應導致患者的基礎代謝增加、消耗增多、體質量下降、低蛋白血癥，從而加快惡液質進程。研究證實，GPS用于腸癌、肝癌、胃癌、腎癌、食管癌、非小細胞肺癌和頭頸部癌的術前療效預測以及不能手術的實體瘤放療、化療或同步放化療療效的預測是可靠的[1-3]。本研究結果顯示，治療前后不同GPS患者的RFS和OS差別均有統計學意義，GPS高者生存率明顯降低。Cox比例風險模型多因素分析也顯示，治療前后的GPS是影響RFS和OS的獨立因素，與文獻報道一致[1]。

本研究中，治療前后GPS有變化者51例，其中治療后好轉者21例，惡化者30例；GPS變化不同的組別之間，RFS和OS差別均有統計學意義；生存曲線相對GPS1和GPS2差別更為明顯。說明動態觀察GPS用于預測局部晚期食管癌同步放化療的療效，相對于靜態觀察更有意義。其機制可能在于，腫瘤患者的炎癥反應和免疫狀態是一個動態的變化過程，特別對于局部晚期食管鱗癌患者，治療前均有不同程度的進食受限，存在炎癥反應和較差的營養狀態，隨著治療的進行，療效較佳的患者進食逐漸改善，GPS不斷改善；而療效較差者，腫瘤未明顯退縮，放療后局部炎癥加重，GPS也進一步惡化[14-15]。Chang等的研究結果顯示，不同治療前GPS、治療后GPS組間OS差別有統計學意義；GPS好轉組的OS優于惡化組[15]。多因素分析顯示，動態觀察頭頸部癌同步放化療的GPS變化，相對于治療前GPS，更有助于預測治療的療效。Otowa的研究也證實，通過動態觀察食管癌新輔助治療，26%患者GPS發生變化，其中好轉16%、惡化10%，新輔助治療前不同mGPS組間的OS和RFS差別無統計學意義，而新輔助治療后不同mGPS組間以及治療后不同mGPS組間(分成好轉、穩定和惡化)的OS差別均有統計學意義，可以更準確地預測新輔助治療的療效[14]。另外，Quyen等研究顯示，卡氏評分、體質量指數、能量和蛋白攝入等不影響GPS值[16]，這也是GPS可以作為獨立預后因素的原因。本研究結果顯示，治療后GPS評分的變化與放射性食管炎的程度無相關性。

總之，GPS是個簡便、有效的腫瘤炎癥指標，在臨床上可用于預測腫瘤的療效。動態觀察治療前后的GPS可更好預測局部晚期食管鱗癌放化療的療效。但本研究病例數較少，結果的可靠性還需進一步擴大病例數加以證實。